三阴性乳腺癌免疫相关不良事件后帕博利珠单抗再挑战：临床考量与实践新探

　　本文针对三阴性乳腺癌（TNBC）免疫治疗中免疫相关不良事件（irAEs）后的帕博利珠单抗（Pembrolizumab）再挑战策略展开探讨。研究人员通过分析临床试验与真实世界数据，提出需根据irAEs类型、严重程度及患者个体特征谨慎选择再挑战对象，强调个体化治疗对平衡疗效与安全性的重要意义，为临床实践提供关键参考。

　　

帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合化疗已成为早期（II-III期）和转移性PD-L1阳性（联合阳性评分≥10）三阴性乳腺癌（TNBC）的标准治疗方案。尽管免疫相关不良事件（irAEs）在此类疾病中已有充分记录，但关于不良事件缓解后重新启用帕博利珠单抗的数据仍较为有限，需要谨慎的患者选择和进一步研究。

免疫治疗重塑了TNBC的治疗格局，抗PD-1抗体帕博利珠单抗已成为早期及转移性TNBC治疗体系的核心组成部分。基于KEYNOTE-522试验，帕博利珠单抗联合化疗是II-III期TNBC的标准新辅助治疗方案；而根据KEYNOTE-355研究，该方案也是转移性PD-L1阳性TNBC的标准疗法。尽管帕博利珠单抗改善了TNBC患者的预后，但irAEs的发生却十分常见。

irAEs是一类由免疫系统过度激活引发的副作用，可影响任何器官系统，并在治疗期间或治疗后的任何时间点出现，但通常发生于治疗最初3个月内。最常见的帕博利珠单抗相关irAEs包括皮肤毒性和内分泌疾病，如甲状腺功能亢进/减退、糖尿病和肾上腺功能不全。虽然大多数irAEs通过中断治疗和/或使用皮质类固醇后可缓解，但内分泌病变通常不可逆，需长期治疗。对于这类免疫治疗诱导的内分泌病变，最佳实践是继续使用帕博利珠单抗，而非暂停或终止治疗。

在KEYNOTE-355试验中，近27%接受帕博利珠单抗治疗的患者出现irAEs，其中5.3%为3级事件。KEYNOTE-522试验中，帕博利珠单抗组的irAEs发生率为34%，而真实世界数据显示这一比例可高达54%。尽管免疫治疗的毒性在其他肿瘤类型（如非小细胞肺癌和黑色素瘤）中与疗效相关，但在TNBC中尚未观察到这一效应。

目前irAEs的管理指南多为通用性建议，并非针对乳腺癌专门制定，且关于irAEs后如何重新启用帕博利珠单抗尚无明确策略。最新ASCO指南提出，若症状和实验室指标恢复至≤1级，可考虑再挑战，但对早期或严重毒性病例需谨慎。尽管缺乏乳腺癌特异性再挑战指南，真实世界数据表明，在TNBC中重新启用帕博利珠单抗是可行的。在接受KEYNOTE-522方案并出现irAEs的TNBC患者中，53.4%的病例成功实现了再挑战。再挑战患者通常更年轻、体能状态良好（ECOG 0），且毒性等级较低（1级或2级）。

一项基于世界卫生组织数据库的分析显示，在多瘤种中，免疫检查点抑制剂再挑战后初始irAEs的复发率为28.8%。某些irAEs（如结肠炎、肝炎和肺炎）以及初始irAEs出现时间较短与复发风险增加相关。关于高风险或严重irAEs（如心血管或神经系统事件）后再挑战的证据较为有限。尽管有研究显示再挑战可成功实施且无复发事件，但这些研究样本量较小，且多数未纳入乳腺癌患者。

总之，TNBC患者irAEs后重新启用帕博利珠单抗是可行的，但需采取个体化策略。临床医生需综合考虑irAEs的严重程度和发生时间、对皮质类固醇的反应、患者年龄和体能状态以及其他治疗选择的可及性。在早期疾病中，irAEs发生的时间点尤为重要，因为辅助帕博利珠单抗的疗效在TNBC中仍在研究中。若辅助治疗期间出现irAEs，永久停药而非再挑战可能是合适的选择。然而，在新辅助或转移性治疗背景下，尤其是对治疗反应良好的患者，再挑战可能更为明智。确有一部分TNBC患者可从帕博利珠单抗再挑战中获益，因此亟需发现预测性生物标志物，以在最大化疗效的同时最小化毒性。