基于分子杂交策略发现新型选择性α2C-AR配体支架及其机制研究

　　本研究发现通过分子杂交策略意外获得的新型化合物对α2C-肾上腺素受体（α2C-AR）展现出纳摩尔级高亲和力（Ki=7–30 nM）和亚型选择性（最高17倍）。通过分子对接揭示了阴离子-π相互作用（Asp131）对ortho位取代基增强α2C-AR亲和力的关键作用，为缺乏临床选择性配体的α2C-AR靶向治疗提供了新支架。

　　

亮点

通过合理设计整合多巴胺D1受体（D1R）部分激动剂和D3受体（D3R）拮抗剂的药效团特征，我们合成了一系列新型杂交分子。有趣的是，这些化合物并未表现出预期的多巴胺能活性，反而对α2-肾上腺素受体（α2-ARs）展现出显著亲和力，尤其对α2C-AR亚型具有低纳摩尔级结合力（K_i=7–30 nM）和中等选择性（最高17倍）。ortho位取代的芳基衍生物普遍表现出优于para位取代类似物的α2C-AR结合能力。

分子对接研究

在α2A-AR和α2C-AR中进行的分子对接研究表明，多种受体-配体相互作用共同构成了观测到的结合特征。特别值得注意的是，α2C-AR的Asp131与苯基哌嗪"头部"苯环之间形成的阴离子-π相互作用，可能是ortho位取代类似物表现出更高α2C-AR亲和力的关键决定因素。

结论

我们旨在创造具有多巴胺D1R部分激动/D3R拮抗双重活性的杂交策略并未成功，但这些杂交化合物意外展现出对α2-ARs而非预期多巴胺受体的亲和力。当苯基哌嗪"头部" moiety中苯环的取代基位于ortho位时，通常对α2C-AR亚型具有选择性。

作为三种α2-AR亚型之一，α2C-AR已成为治疗多种中枢神经系统疾病的重要靶点。鉴于选择性α2C-AR靶向化合物在治疗中的潜力，以及临床批准的选择性α2C-AR配体的稀缺性，这一新支架的发现为α2C-AR靶向药物研发提供了新的机遇。