新型苯二甲酰亚胺-苯甲酸杂合体作为高效醛糖还原酶抑制剂：合成、酶动力学及计算机模拟表征

　　本研究发现一系列新型苯二甲酰亚胺-苯甲酸杂合体（5a-5m）可作为高效竞争性醛糖还原酶（ALR2/AKR1B1）抑制剂，其中对位溴苯基衍生物5d表现出最强抑制活性（KI = 7.56 nM）。通过分子对接与MM-GBSA结合自由能计算揭示了其与ALR2活性位点（PDB 4JIR）的关键相互作用模式，包括阴离子结合区（Tyr48/His110）氢键结合及疏水空腔（Trp111/Trp219/Cys298）稳定作用。细胞毒性实验显示该类化合物在A549、Hep3B和L929细胞系中具有良好安全性，结合计算机ADME/Tox分析结果，表明该系列化合物具备口服药物开发潜力，为糖尿病并发症治疗提供了新型先导化合物。

　　

Rational drug design strategy and chemistry

合理化药物设计策略与化学合成

高效ALR2抑制需要配体同时满足：(i)通过氢键供体/受体锚定催化口袋，(ii)利用疏水/芳香亚口袋稳定结合。基于此原则，我们设计了聚焦系列的苯二甲酰亚胺-苯甲酸杂合乙酯（5a–5m），其融合了两个药效团元素：π-共轭苯二甲酰亚胺核心和C-5乙氧乙酸酯连接链，后者将取代芳基定向投射至口袋入口。

Conclusion

结论

我们通过整合生化、计算和计算机ADME/Tox分析，设计合成了N-取代苯二甲酰亚胺-苯甲酸杂合乙酯（5a–5m）作为ALR2靶向抑制剂。对位溴苯基类似物5d成为先导化合物（K_I = 7.56 nM, pK_I = 8.12），在相同实验条件下性能超越EPR（依帕司他）。稳态动力学与分子对接/MM-GBSA分析一致表明其与ALR2活性位点（anion-binding region, ABR）的结合模式，特征包括与Tyr48/His110的直接氢键作用，以及通过Trp111/Trp219/Cys298形成的互补疏水接触网络，共同稳定了抑制复合物。