基于二代测序的新诊断多发性骨髓瘤高危基因组共识模型的验证研究

　　本研究针对多发性骨髓瘤（MM）预后异质性难题，通过大规模NGS检测（n=6528）验证国际骨髓瘤协会（IMS）提出的高危基因组共识模型（CGS）。结果显示22.4%新诊断患者属高危组，其无进展生存期（PFS）显著缩短（30 vs 51个月，p<0.0001），证实CGS模型能有效区分预后，为MM精准分层治疗提供关键依据。

　　

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）作为一种高度异质性的血液系统恶性肿瘤，其临床预后差异显著，这种差异主要源于肿瘤细胞基因组特征的多样性。尽管现有修订版国际分期系统（R-ISS）整合了部分细胞遗传学指标，但仍存在风险分层精度不足、预后判断一致性差等问题。国际骨髓瘤协会（IMS）和国际骨髓瘤工作组（IMWG）近期提出高危（High-Risk, HR）基因组共识模型（Consensus Genomic Staging, CGS），旨在统一基因组风险定义，然而该模型在大规模真实世界队列中的验证尚不充分。

为验证这一共识模型的实际应用价值，由Ana?s Schavgoulidze等来自法国图卢兹大学医院骨髓瘤基因组学单元的研究团队，在《Blood》杂志发表了针对6528例新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的大规模基因组学研究。研究采用下一代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）技术对2019-2024年间确诊的患者进行检测，其中2695例具有完整临床随访数据。通过系统性分析高危基因组特征与临床预后的关联，研究团队发现：根据CGS标准，22.4%的NDMM患者被划分为高危组，其无进展生存期（PFS）中位数显著低于标准风险组（30个月 vs 51个月，p<0.0001）。值得注意的是，传统R-ISS系统中的高危细胞遗传学指标未能有效区分IMS/IMWG定义的基因组风险分组。进一步分析显示，del(17p)、TP53突变、1p32双等位基因缺失等特定基因异常，以及增益1q、t(4;14)等中危细胞遗传学异常的叠加，均会导致预后显著恶化。此外，在标准风险组中，β₂-微球蛋白水平升高并未带来PFS的显著差异，提示基因组特征可能比传统生化指标更具预后预测价值。

关键技术方法包括：1）基于NGS的靶向测序panel检测6528例NDMM和1583例首次复发患者样本；2）应用IMS/IMWG共识标准进行基因组风险分层；3）通过统计学分析比较不同风险组的无进展生存期（PFS）差异；4）采用多变量分析验证独立预后因素。

研究结果主要体现在三个方面：

1. 1.
   高危基因组特征的分布与预后影响
   通过大规模队列分析发现，22.4%的NDMM患者符合CGS高危标准，且其3年PFS率显著低于标准风险组（40% vs 65%）。特别值得注意的是，在首次复发患者中高危比例升至36.7%，提示基因组不稳定性随疾病进展而加剧。
2. 2.
   传统风险分层系统的局限性
   研究证实R-ISS中的高危细胞遗传学标志物（如del(17p）、t(4;14)、t(14;16)等）在IMS/IMWG基因组分层框架内失去预后区分能力，表明传统系统可能低估了基因组复杂性对预后的影响。
3. 3.
   多重基因组异常的叠加效应
   分析显示，伴随多个高危特征（如del(17p)合并TP53突变或1q增益）的患者具有最差预后，其PFS中位数不足24个月。这种"双重打击"或"多重打击"现象为解释MM预后极端异质性提供了分子基础。

研究结论部分强调，IMS/IMWG高危基因组共识模型在真实世界大规模队列中展现出强大的预后预测能力，其区分精度显著优于传统分期系统。特别是对TP53突变、1p32缺失等特定基因组事件的关注，为开发针对高危患者的个性化治疗策略提供了方向。讨论部分指出，该研究不仅验证了共识模型的临床适用性，还揭示了多重基因组异常累积的协同效应，这对未来风险适应治疗策略的制定具有重要指导意义。此外，研究结果支持将NGS技术纳入MM常规诊断流程，以实现更精确的预后分层和治疗选择。

值得注意的是，该研究首次在超过6000例患者规模上验证了CGS模型，其发现将直接影响未来MM临床实践指南的修订。随着CAR-T细胞疗法、双特异性抗体等新型治疗方式在高危MM中的应用，基于基因组特征的精准分层将显得愈发重要。这项研究为实现多发性骨髓瘤的真正个体化治疗迈出了关键一步。