MECOM通过抑制CEBPA阻碍分化进而驱动侵袭性白血病发生

　　急性髓系白血病(AML)预后差，其高危亚型常劫持干细胞基因调控程序，但具体机制不明。本研究针对干细胞转录因子MECOM过表达驱动的难治性AML，通过开发靶向蛋白降解技术结合功能基因组学分析，揭示MECOM通过直接抑制促分化基因程序维持恶性干细胞状态。意外发现位于CEBPA下游42 kb处的MECOM结合顺式调控元件是该过程的核心枢纽，靶向激活该元件可促进AML分化并减轻体内白血病负荷。这项研究为解析致癌基因调控网络及开发治疗策略提供了新范式。

　　

急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）是一类造血系统恶性肿瘤，患者总体预后较差，尤其高危病例常常劫持干细胞特有的基因调控程序来维持恶性增殖，但这一过程的具体分子机制至今仍未明确。其中，干细胞转录因子MECOM（MDS1 and EVI1 Complex Locus）的表达增高被认为是驱动某些高度难治型AML的关键因素，然而MECOM如何导致如此侵袭性表型仍不清楚。现有实验手段存在较大局限性，无法在动态、高分辨水平解析该转录因子在白血病发生过程中的功能机制。

为解决上述问题，Travis J. Fleming等研究人员在《Blood》杂志发表最新研究，通过结合靶向蛋白降解技术与功能基因组学方法，揭示MECOM通过直接抑制促分化相关基因的表达程序，进而促进恶性干细胞状态的维持。令人惊讶的是，该调控网络中的单一节点——位于CEBPA（CCAAT/Enhancer Binding Protein Alpha）下游42 kb处的一个MECOM结合顺式调控元件，被证明对维持MECOM驱动的白血病状态既是必要的也是充分的。更有意义的是，靶向激活该调控元件能够促进这类侵袭性AML细胞的分化，并在体内实验中显著降低白血病负荷。该发现不仅深化了对AML发病机制的理解，也为发展新的治疗策略提供了重要思路。

本研究主要采用了以下几种关键技术方法：首先，研究人员利用CRISPR–dCas9系统进行定向基因组编辑以验证元件的功能；其次，应用靶向蛋白降解技术（如PROTACs）快速清除MECOM蛋白，观察其对白血病细胞的影响；第三，通过染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和RNA测序等多组学手段解析MECOM的全基因组结合模式及转录调控网络；此外，还利用患者来源异种移植（PDX）模型进行体内功能验证。样本来源包括人类AML细胞系、原代患者样本及转基因小鼠模型。

研究结果部分包括以下主要内容：

一、MECOM缺失引发分化并抑制白血病生长

通过诱导MECOM蛋白快速降解，研究人员发现白血病细胞出现显著分化特征，并伴随增殖抑制，表明MECOM是维持未分化状态的关键因子。

二、MECOM直接结合并抑制CEBPA下游增强子

通过ChIP-seq分析，研究团队鉴定出MECOM在基因组上的结合位点，并重点关注位于CEBPA基因下游42 kb处的一个候选增强子区域。该区域在MECOM降解后染色质可及性显著上升。

三、靶向干预该增强子可模拟MECOM缺失的表型

利用dCas9激活系统特异性靶向该增强子，可显著上调CEBPA表达，诱导细胞分化并抑制白血病生长，证明该元件在MECOM介导的白血病发生中起核心作用。

四、体内激活增强子减轻白血病负荷

在PDX小鼠模型中激活该增强子可显著促进白血病细胞分化，并延长小鼠生存期，表明靶向该调控元件具有治疗潜力。

研究结论与讨论部分强调，MECOM通过直接结合并抑制CEBPA下游增强子，阻断了正常的髓系分化程序，从而驱动了高危AML的进展。这一发现不仅揭示了一种新的致病机制，也凸显了“单一顺式调控元件足以维持致癌状态”这一创新概念。从转化医学视角来看，该研究为发展以染色质调控为靶点的治疗策略提供了理论依据，例如通过CRISPR激活或小分子干预方法特异性靶向此类调控元件，可能为目前缺乏治疗手段的MECOM高表达AML患者带来新的希望。此外，该研究所整合的功能基因组学与靶向降解技术相结合的策略，为在多种疾病背景下解析基因调控网络提供了可推广的研究范式。