靶向雄激素受体信号通路：急性髓系白血病干预新策略

　　本研究针对急性髓系白血病（AML）中性别差异机制不明确的问题，通过开展雄激素受体（AR）信号通路干预研究，发现高表达AR的白血病起始细胞（LICs）会加剧疾病进展。研究人员利用AR拮抗剂ARN509和5α-还原酶抑制剂非那雄胺治疗AML模型，显著延长小鼠生存期并诱导患者来源细胞凋亡。该研究为AML的性别差异化治疗及药物重定位提供了重要理论依据。

　　

在血液系统恶性肿瘤研究中，急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）始终是治疗难度极高的疾病类型。尽管化疗方案不断优化，患者长期生存率仍不理想，特别是不同性别患者在发病机制和治疗反应方面存在的差异尚未得到系统阐释。性激素及其受体在多种恶性肿瘤中扮演重要角色，但关于雄激素受体（androgen receptor, AR）在AML进展中的具体作用机制，科学界仍缺乏深入认知。

这项发表于《Blood Advances》的研究首次揭示AR信号通路可作为AML干预的新靶点。研究人员通过构建人源MLL-AF9诱导的AML小鼠模型，发现高表达AR的白血病起始细胞（leukemia initiating cells, LICs）在移植至雄性或雌性受体后，均会导致更严重的疾病表型。值得注意的是，雌性LICs的AR表达水平显著高于雄性，这种差异仅存在于白血病细胞而非正常骨髓细胞中。进一步机制研究表明，两性AML细胞依赖不同的AR信号激活模式——雌性表现为高AR表达与低配体水平，雄性则呈现低AR表达与高配体水平。分子通路分析显示AR表达与EPHA7相关的PI3K/AKT/mTOR和SRC/HIF-1α信号通路密切关联。

研究团队采用美国FDA已批准的前列腺癌治疗药物——AR拮抗剂ARN509和5α-还原酶抑制剂非那雄胺（可抑制双氢睾酮合成途径）进行干预实验，结果显示两种药物显著诱导AML小鼠疾病缓解并延长生存期。在临床转化方面，这些药物对患者来源的AML细胞及NSG小鼠人源化AML模型均表现出促进凋亡的效应。

关键技术方法包括：采用人源MLL-AF9诱导的AML小鼠模型进行体内功能研究；通过流式细胞术分选白血病起始细胞；使用蛋白质印迹和qPCR分析分子表达水平；应用FDA批准药物进行体内外药效学评价；建立患者来源异种移植（PDX）模型验证临床相关性。

研究结果部分显示：

1. 1.
   LICs中AR表达与疾病严重程度正相关
   通过比较不同AR表达水平的LICs移植效果，发现高AR表达组小鼠生存期显著缩短，白血病负荷明显增加。
2. 2.
   性别特异性AR信号激活机制
   雌性AML细胞通过高AR表达维持信号传导，而雄性细胞则依赖高浓度配体激活AR通路，揭示两性AML不同的分子驱动机制。
3. 3.
   AR信号与关键致癌通路交互作用
   RNA测序分析发现AR表达与PI3K/AKT/mTOR和SRC/HIF-1α信号网络存在显著相关性，抑制AR可下调这些通路的关键磷酸化水平。
4. 4.
   抗雄激素治疗展现治疗潜力
   ARN509和非那雄胺单药或联合使用均能显著抑制AML进展，诱导细胞周期阻滞和凋亡，且在原代AML细胞中验证了类似效应。

研究结论强调，AR信号通路是AML进展的关键调节因子，其激活机制存在性别二态性特征。靶向AR通路的治疗策略不仅为理解AML生物学提供了新视角，更开辟了药物重定位的临床转化路径。该研究首次系统证实抗雄激素疗法在AML治疗中的应用价值，为推进精准医疗背景下基于性别差异的个体化治疗提供了坚实理论基础。