儿童高危霍奇金淋巴瘤患者肿瘤特异性免疫应答与生物标志物研究及其临床意义

　　本研究针对经典霍奇金淋巴瘤(cHL)患者外周血抗肿瘤免疫应答及预测性生物标志物的研究空白，通过分析T细胞特异性免疫应答及细胞因子/趋化因子谱（包括sCD30、sCD163和TARC水平）与无事件生存期(EFS)的关联，发现化疗联合或不联合抗CD30抗体药物偶联物Bv可形成有利于细胞免疫治疗应答的微环境，显著提升肿瘤抗原特异性T细胞反应并降低免疫抑制因子水平，为cHL免疫治疗策略提供关键理论依据。

　　

在儿童及青少年肿瘤领域，经典霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin Lymphoma, cHL)虽属治愈率较高的恶性肿瘤，但高危患者群体仍面临治疗失败、远期并发症及复发风险等严峻挑战。当前标准化疗方案ABVE-PC（包含多柔比星、博来霉素、长春新碱、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺）虽有效，但伴随显著毒性。随着免疫治疗时代的到来，如何利用患者自身免疫系统对抗肿瘤成为研究热点，然而cHL肿瘤微环境存在免疫抑制特性，使得免疫治疗效果受限。因此，探索能够预测疗效和指导治疗决策的生物标志物，以及阐明现有治疗方案对免疫系统的影响，成为亟待解决的关键科学问题。

在此背景下，由儿童肿瘤学组(Children's Oncology Group)开展的AHOD1331临床试验（NCT02166463）应运而生。这项随机III期研究针对2-21岁新诊断高危cHL患者，比较了ABVE-PC标准化疗与brentuximab vedotin（Bv，一种抗CD30抗体药物偶联物）联合AVE-PC方案（响应适配放疗）的疗效。本研究基于该临床试验平台，深入探索了治疗过程中外周血免疫参数的变化规律及其临床意义。

研究主要采用多维度免疫监测技术，包括：1）通过免疫酶联吸附测定(ELISA)定量分析血清中可溶性免疫标志物sCD30、sCD163和胸腺活化调节趋化因子(TARC)的水平；2）利用流式细胞术和特异性抗原刺激检测肿瘤抗原特异性T细胞免疫应答；3）对来自AHOD1331试验的患儿外周血样本进行系统性队列分析。

研究结果揭示多个重要发现：

一、治疗诱导免疫微环境重塑

化疗联合或不联合Bv治疗均能显著降低血清中免疫抑制相关因子sCD30、sCD163和TARC的浓度，这些因子与肿瘤负荷和免疫抑制状态密切相关。

二、增强肿瘤抗原特异性免疫

两种治疗方案均成功诱导了肿瘤抗原特异性T细胞应答的提升，表明治疗不仅直接杀伤肿瘤细胞，还可能通过暴露肿瘤抗原激活适应性免疫系统。

三、创造有利免疫治疗环境

研究证实，经过AHOD1331方案治疗后的cHL患者外周免疫微环境呈现有利于后续细胞免疫治疗应用的特征，包括抑制性因子下降和效应性T细胞功能增强。

结论部分强调，本研究首次在高危cHL患儿中系统证实常规化疗与靶向药物Bv均可重塑免疫微环境，为联合应用细胞免疫疗法（如CAR-T细胞治疗或T细胞受体工程化T细胞治疗）提供理论依据。讨论指出，sCD30、sCD163和TARC作为动态监测指标，可能成为预测EFS和指导个体化免疫治疗组合的重要生物标志物。该研究不仅深化了对cHL治疗免疫机制的理解，也为推进儿童淋巴瘤精准免疫治疗策略奠定了坚实基础。

论文发表于《Blood Advances》期刊，作者团队包括Keri Toner、Lindsay A Renfro、Hema Dave、Gloria Pezzella、Qinglin Pei、Lisa Giulino-Roth、Terzah Horton、Frank G Keller、Kara M Kelly、Sharon M Castellino和Catherine M Bollard，工作主要完成于Children’s National Hospital及乔治华盛顿大学医学与健康科学院（华盛顿特区）。