利用单抗原细胞系预测HLA限制性的第三方病毒特异性T细胞治疗结局及其临床意义

　　本研究针对造血干细胞移植或化疗后T细胞功能缺陷患者面临的严重病毒感染风险，开展了第三方病毒特异性T细胞（TP VSTs）的临床治疗研究。通过单抗原细胞系（SALs）技术预测HLA限制位点，优化产品选择策略，在25例患者26次病毒感染治疗中实现96.2%总体应答率，显著提升抗病毒治疗效果，为TP VSTs精准治疗提供新范式。

　　

在造血干细胞移植（Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT）或强化化疗后，患者常面临严重的免疫缺陷状态，其T细胞功能显著受损，导致对腺病毒（Adenovirus, ADV）、BK多瘤病毒（BK Polyomavirus, BKV）、巨细胞病毒（Cytomegalovirus, CMV）和爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr Virus, EBV）等常见病毒的防御能力急剧下降。这些病毒感染不仅发生率高，且可能导致严重的并发症甚至死亡。尽管抗病毒药物存在，但其效果有限且常伴随毒性问题，因此亟需开发新型免疫治疗策略。

第三方病毒特异性T细胞（Third-Party Virus Specific T-cells, TP VSTs）作为一种“即用型”细胞治疗产品，近年来显示出良好的安全性和对抗上述病毒的有效性。然而，如何为每位患者选择最匹配的TP VST产品仍是一个关键挑战。传统方法主要依赖人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）配型匹配程度，但仅凭HLA匹配并不能完全反映T细胞受体对病毒抗原的特异性识别能力，而这种识别受到HLA分子限制——即T细胞仅能通过特定HLA分子呈递的抗原片段被激活。

为此，研究团队提出一项创新方法：利用单抗原细胞系（Single Antigen Cell Lines, SALs）来预测TP VST产品的HLA限制位点。SALs是一种工程细胞系，每个细胞系仅表达单一类型的HLA分子，可用于通过流式细胞术分析T细胞产品的反应性，从而精确识别其功能性的HLA限制位点。研究人员假设，如果在产品选择时优先考虑这些限制位点的匹配，将能够提高治疗应答率。

该研究团队在《Blood Advances》上报告了他们的临床研究成果。他们招募了25名患者，共处理26例病毒感染事件，所有患者均接受了至少在一个HLA限制位点匹配的TP VST产品治疗。结果显示，总体应答率高达96.2%，其中完全应答率达到69.2%，证实了基于SAL预测的HLA限制性匹配策略的优越性。

本研究采用了几个关键技术方法：首先利用已知病毒抗原肽段扩增和培养病毒特异性T细胞；其次通过SALs平台（表达单一HLA分子的细胞系）结合流式细胞术，鉴定TP VST产品的功能性HLA限制位点；在选择治疗产品时，不仅考虑常规HLA匹配，还重点纳入限制位点匹配情况；最终对患者输注TP VSTs后，通过临床指标和病毒载量监测评估治疗效果。所有患者样本来源于接受造血干细胞移植或化疗后发生病毒感染的个体。

研究结果

TP VST产品制备与HLA限制性鉴定

研究人员从健康供者中获取T细胞，经病毒抗原刺激后扩增为TP VST产品。通过SALs检测，成功绘制出不同产品对ADV、BKV、CMV和EBV的应答模式，并明确其特异性HLA限制位点。例如，某些产品仅通过HLA-A02:01分子呈递CMV抗原被激活，而其他产品则依赖HLA-B07:02对BKV抗原产生反应。

患者与治疗特征

25名患者中，包括成人和儿童，均因HSCT或化疗导致T细胞免疫缺陷，并合并有临床意义的病毒感染。每位患者接受至少一个在限制位点匹配的TP VST产品输注，多数患者同时匹配多个HLA位点。

临床疗效分析

在26次治疗事件中，25次观察到临床或病毒学应答，总体应答率为96.2%。完全应答（病毒清除或症状完全缓解）占69.2%，部分应答（病毒载量下降或症状改善）占26.9%。仅一例患者未出现应答。进一步分析显示，限制位点匹配数目与应答程度呈正相关。

安全性评估

所有输注均良好耐受，未发生细胞因子释放综合征或移植物抗宿主病等严重不良事件，表明TP VSTs治疗安全性良好。

研究结论与意义

本研究表明，整合SAL衍生的HLA限制性信息可优化TP VST产品选择策略，大幅提高治疗应答率。相较于传统仅基于HLA配型的方法，该策略更注重功能匹配，从而增强抗病毒免疫力。这项研究不仅证实TP VSTs在应对ADV、BKV、CMV和EBV感染中的高效性，也为细胞治疗产品的精准化应用开辟了新路径。

此外，该成果对公共细胞库的构建具有重要启示：未来若能对库存TP VST产品进行HLA限制性注释，将实现更快速、更精准的患者-产品匹配，提升治疗可及性和有效性。目前该研究已注册于ClinicalTrials.gov（编号NCT02532452），为后续更大规模临床试验奠定了基础。

总之，这项研究通过创新性地结合SAL技术与细胞治疗，不仅解决了临床病毒感染的迫切问题，也推动了免疫治疗向精准化、个体化方向迈进。