克罗恩病抗肿瘤坏死因子耐药性的髓系谱系标志物：SIRPα+细胞的作用机制与临床意义

　　为解决克罗恩病（CD）患者对抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）治疗耐药的问题，研究人员开展了针对髓系细胞表面标志物SIRPα的机制研究。发现肠道黏膜中CD33+HLA-DR+CD11c+SIRPα+细胞通过促炎因子释放和上皮功能破坏介导耐药，为耐药机制解析和靶向治疗提供新方向。

　　

在炎症性肠病治疗领域，抗肿瘤坏死因子（anti-TNF）药物的应用显著改善了克罗恩病（Crohn’s disease, CD）患者的临床预后。然而令人困扰的是，约30%-40%患者初期就对治疗无反应（原发性耐药），另有部分患者则在初始有效后逐渐失去响应（继发性耐药）。这种耐药现象导致患者面临反复发作的肠道炎症、手术风险增加和生活质量下降，但其背后机制至今未明，成为临床管理的重大挑战。

为破解这一难题，由Sachith Munasinghe领衔的研究团队通过多组学技术手段，揭示了髓系细胞表面特异性蛋白SIRPα（Signal Regulatory Protein α）在介导抗TNF耐药中的关键作用。该项突破性研究发表于信号转导领域权威期刊《Cellular Signalling》，为耐药机制提供了新的理论解释和潜在干预靶点。

研究人员整合高维流式细胞术、单细胞RNA测序、批量转录组分析和Luminex多因子检测等技术，对来自抗TNF应答者与非应答者的外周血及黏膜活检样本进行对比。同时利用体外培养的回肠类器官（ileal organoids）模型，验证特定细胞群对肠上皮功能的调控作用。

结果

背景

研究团队首先明确界定了抗TNF治疗应答的标准：实现内镜及组织学层面的黏膜愈合视为应答，未达此标准则列为非应答。通过对比不同CD表型，研究人员锁定髓系来源的CD33⁺HLA-DR⁺CD11c⁺SIRPα⁺细胞群体在耐药机制中的潜在作用。

方法

采用多技术交叉验证策略：从患者外周血和黏膜组织中分离细胞，运用高维流式细胞术进行免疫表型分析；通过单细胞及批量RNA测序解析转录组特征；利用Luminex技术检测细胞因子谱；并建立体外类器官共培养模型，评估SIRPα⁺细胞分泌组（secretome）对上皮细胞功能的影响。

结果

研究发现，在抗TNF耐药CD患者的肠道黏膜中，CD33⁺HLA-DR⁺CD11c⁺SIRPα⁺细胞数量显著升高，而外周血中该群体未见变化。这些SIRPα⁺细胞展现出更强的促炎特性，高表达IL-6、TNFα、p40（IL-12/IL-23共有亚基）及IL-1β。体外用鞭毛蛋白（flagellin）刺激并联合CD47（SIRPα的配体） ligation后，该群体炎症相关转录组进一步强化。更重要的是，来自耐药患者SIRPα⁺细胞的分泌组可诱导肠上皮类器官发生细胞死亡，并显著上调Rho GTPase（调控细胞骨架和屏障功能的信号分子）和天然免疫相关基因，同时抑制RNA代谢、脂质代谢及适应性免疫应答信号。

结论

肠道黏膜中SIRPα⁺髓系细胞的积聚通过破坏上皮屏障功能和引发异常免疫应答，可能是介导抗TNF耐药的重要机制。该研究不仅提出SIRPα⁺细胞可作为预测生物标志物，更为其成为逆转耐药的新治疗靶点提供了理论依据。

意义与展望

本研究的发现深化了对炎症性肠病耐药机制的理解，突破了过去单一聚焦于适应性免疫反应的局限，将研究视角扩展至髓系细胞介导的天然免疫调控。SIRPα⁺细胞群体作为连接免疫微环境与上皮功能破坏的关键枢纽，其临床价值亟待通过更大规模队列研究进一步验证。未来针对SIRPα–CD47信号轴的靶向干预，或可为克服抗TNF耐药提供新策略，最终改善难治性克罗恩病患者的治疗结局。