母体多氯联苯暴露通过单细胞转录组学揭示雌性后代肝脏细胞特异性代谢应答紊乱

　　本研究发现母体多氯联苯（PCBs）暴露会通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术显著改变雌性后代肝脏细胞组成（如内皮细胞、库普弗细胞比例异常）并引发细胞特异性转录重编程。研究揭示了PCB对肝细胞药物代谢酶（如Phase-I/II酶）、应激反应（内质网应激）及免疫调控通路的特异性干扰，为发育毒性机制提供了单细胞精度的新见解。

　　

研究亮点

通过单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术，本研究系统揭示了母体多氯联苯（PCBs）暴露对雌性后代肝脏中不同类型细胞的特异性代谢与免疫应答调控机制。

引言

多氯联苯（PCBs）作为一类持久性有机污染物，虽已于1970年代在美国禁用，2000年代全球停产，但其在环境与生物链中的残留仍对人类健康构成严重威胁。PCBs可透过胎盘屏障，引发发育毒性，尤其对肝脏代谢与免疫功能的长期影响尚不明确。

化学品

研究所用Fox River多氯联苯混合物由Aroclor 1242、1248、1254及1260按35:35:15:15的重量比配制而成。各Aroclor原液溶于农药级丙酮（50 mg/ml），再经氮气吹干浓缩为实验用PCB混合物。

动物与暴露实验

所有实验操作均遵循国际实验动物评估认证委员会（AAALAC）指南，并经华盛顿大学动物伦理委员会（IACUC）批准。三月龄C57BL/6J雌鼠购自Jackson Laboratory，于华盛顿大学动物设施中适应性饲养（温度74°F，湿度30-70%），并随机分为对照组与PCB暴露组。

PCB暴露引发的细胞类型特异性应答

借助scRNA-seq技术，我们解析了围产期PCB暴露后肝脏中不同细胞类型的转录组变化（图1A，附图2）。鉴定出的细胞类型包括：1）肝脏常驻细胞（肝细胞、胆管细胞、内皮细胞、星状细胞、肌成纤维细胞、库普弗细胞）；2）循环至肝脏的免疫细胞（B细胞、T细胞、自然杀伤细胞等）。PCB暴露显著改变了内皮细胞与库普弗细胞的比例，并降低了中性粒细胞的丰度。

讨论

本研究通过单细胞精度解析发育期PCB暴露对小鼠肝脏的影响（图7），发现PCB可引起代谢功能、免疫调节及细胞间通讯关键通路的转录水平改变。其中库普弗细胞、肝细胞、内皮细胞与肌成纤维细胞表现出最显著的响应，包括内质网应激反应、药物代谢、葡萄糖/胰岛素信号通路等的紊乱。值得注意的是，肝细胞中Phase-I药物代谢酶与摄取转运蛋白表达上调，而Phase-II酶和外排转运蛋白下调；库普弗细胞与内皮细胞则出现免疫与代谢相关基因表达异常。细胞间通讯分析进一步预测PCB扰动了纤连蛋白、胶原及趋化因子信号通路。

数据可用性声明

本研究相关数据已存储于Dryad与Figshare平台，可供公开获取。

作者贡献

Joe Jongpyo Lim：概念设计、方法构建、软件分析、原始稿件撰写与可视化；Youjun Suh：概念设计、实验实施与稿件修订；Xueshu Li：资源支持与稿件修订；Rebecca Wilson：实验设计与修订；Hans-Joachim Lehmler：资源与项目管理；Pamela J. Lein与Julia Yue Cui：监督与资金支持。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在与本文内容相关的利益冲突。

未引用参考文献

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