儿童HIV感染者每日一次多替拉韦/拉米夫定固定剂量复方制剂的药代动力学与安全性研究：D3/PENTA 21试验的子研究分析

　　本刊推荐：为解决儿童HIV治疗中简化方案的需求，研究人员开展了一项关于多替拉韦/拉米夫定(DTG/3TC)固定剂量复方制剂的药代动力学与安全性研究。结果显示，基于体重分组的给药策略可实现与成人相当的药物暴露水平，安全性良好，支持该双药方案在2-15岁儿童中的临床应用，为儿童HIV治疗优化提供了重要依据。

　　

在全球范围内，儿童HIV感染者仍然面临着诊断不及时、抗逆转录病毒治疗（ART）启动延迟以及病毒学抑制率低的挑战。尽管联合国艾滋病规划署（UNAIDS）设定了95%的ART接受者实现病毒学抑制（<1000 copies/mL）的目标，但儿童患者的达标率远低于成人。世界卫生组织（WHO）推荐儿童使用包含两种核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂（NRTIs）和一种整合酶链转移抑制剂（INSTI）的三药方案（3DR），其中多替拉韦（DTG）作为首选INSTI。为了简化处方和给药，通常采用基于体重分组的 pragmatic 给药方法。虽然三药方案有效，但终身治疗仍面临依从性维持和长期毒性管理的挑战。因此，研究重点已转向优化治疗管理、提高安全性以及改善健康相关生活质量，而不仅仅是生存和病毒抑制。

治疗优化的目标是简化用药、改善耐受性和安全性，同时保持高效力。在成人试验中，DTG和拉米夫定（3TC）的双药方案（2DR）已显示出强大的疗效，在病毒学抑制和初治成人中均不劣于三药方案，并具有一些安全性优势，包括与含有替诺福韦酯（TDF）的三药方案相比，骨骼和肾脏健康状况改善，以及更有利的血脂生物标志物。DTG/3TC已被美国和欧洲指南推荐作为成人治疗起始或转换的选择。对于儿童，DTG/3TC方案提供了儿童友好型制剂，目前正在研究薄膜衣片（FCT）或分散片（DT），具体取决于体重和吞咽药片的能力，并且无需食物要求即可给药。它具有有限的药物相互作用潜力，并避免了与第二种NRTI（如阿巴卡韦、齐多夫定、TDF或替诺福韦艾拉酚胺（TAF））相关的毒性，从而在需要时保留这些药物用于未来的治疗方案。该方案还消除了在实施HLA-B?5701检测的环境中需要进行阿巴卡韦超敏反应检测的要求。此外，由于儿童经历快速生长、青春期和神经发育成熟，减少累积药物暴露可能提供长期安全性益处。

成人固定剂量复方制剂DTG/3TC 50/300 mg（Dovato?）目前已被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于12岁及以上的成人和青少年的治疗起始和维持，体重 cutoff 分别为≥25 kg（FDA）和≥40 kg（EMA）。DANCE（NCT03682848）是一项单臂研究，显示在96周时，25名青少年中有22名（88%）实现病毒抑制（<50 copies/mL），并且与成人既定的安全性特征相比，未观察到新的安全性问题。然而，目前尚无适用于年幼儿童的DTG/3TC固定剂量复方制剂许可。

D3/Penta 21试验（NCT04337450）是一项正在进行的随机对照试验（RCT），评估DTG/3TC与基于DTG的三药方案在维持2至<15岁儿童HIV抑制方面的疗效和安全性。该试验评估了一种新的分散片（DT）配方和现有的薄膜衣片（FCT），后者正在被评估用于比目前许可年龄更小的儿童。本文介绍了嵌套在D3/Penta 21试验中的药代动力学子研究的结果，该子研究旨在评估病毒学抑制的儿童在转换为每日一次DTG/3TC固定剂量复方制剂后的DTG和3TC浓度以及安全性。

研究人员开展了一项开放标签、多中心、随机、非劣效性试验D3/Penta 21中的嵌套药代动力学子研究。该研究招募了2至<15岁、体重6 kg及以上、病毒学抑制（<50 copies/mL）并已接受ART的儿童。参与者被随机分配至DTG/3TC组或标准护理DTG-based三药方案组。药代动力学子研究仅在DTG/3TC组中进行，评估了基于WHO体重分组的给药策略下DTG和3TC的血浆浓度。主要药代动力学参数包括DTG和3TC的24小时浓度-时间曲线下面积（AUC_{0–24 h}）以及DTG的谷浓度（C_trough）。安全性评估包括48周内的临床和实验室不良事件（AEs）。

主要技术方法包括：采用密集型24小时药代动力学采样（时间点：给药后0, 1, 2, 3, 4, 6, 24小时）；使用经过验证的液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）方法定量DTG和3TC血浆浓度（定量下限：DTG 0.01 mg/L，3TC 0.005 mg/L）；非房室模型分析（NCA）计算药代动力学参数；安全性数据收集自参与D3/Penta 21试验并同意药代动力学子研究的儿童队列（主要来自乌干达和南非）。

研究结果

研究人群与特征

在2022年5月11日至2023年5月31日期间，82名儿童同意参与子研究。72名儿童被纳入药代动力学分析；中位年龄为7.1岁（IQR: 4.9–10.0），体重为21.6 kg（IQR: 17.7–24.8）。所有儿童均为非洲黑人，大多数（86%）来自乌干达。

药代动力学结果

DTG的总体几何平均数（GM）（变异系数%，CV%）C_trough和AUC_{0–24 h}分别为0.82 mg/L（54%）和66.2 h?mg/L（35%）。3TC的总体GM AUC_{0–24 h}为16.2 h?mg/L（45%）。在所有体重分组中，DTG的GM AUC_{0–24 h}和C_trough水平均在儿科Tivicay?和Triumeq?监管批准使用的范围内。3TC的GM AUC_{0–24 h}水平也在儿科Triumeq?使用的范围内。三名儿童的DTG C_trough低于0.32 mg/L（EC90），但所有儿童的C_trough均高于0.064 mg/L（PA-IC90）。在体重20–<25 kg的儿童中，接受成人FCT（300 mg 3TC）的儿童的3TC GM AUC_{0–24 h}比接受儿科DT（180 mg 3TC）的儿童高72%，但比体重≥25 kg的儿童（接受成人FCT）仅高19%。

安全性结果

在82名儿童中，3名（4%）经历了4次严重不良事件（SAEs），5名（6%）出现了6次≥3级的临床不良事件（AEs）。没有死亡事件发生。感染（主要是呼吸道感染）是最常见的不良事件。没有不良事件被判定与ART相关或导致治疗中止或剂量调整。≥3级的实验室异常发生在4名（5%）儿童中，最常见的是肌酐清除率降低、碱性磷酸酶升高和乳酸升高。在20–<25 kg FCT体重分组中，未观察到3TC相关的不良事件或临床显著的实验室异常。

讨论与结论

该研究首次评估了每日一次固定剂量DTG/3TC复方制剂在2至<15岁儿童中的药代动力学和安全性。所选体重分组剂量实现了目标DTG和3TC暴露水平，主要药代动力学结果与ODESSEY（DTG）和IMPAACT 2019（3TC）的历史儿科数据一致。大多数儿童的DTG C_trough水平高于EC90目标（0.32 mg/L），所有儿童均超过PA-IC90（0.064 mg/L）。在体重20–<25 kg的儿童中使用成人3TC剂量（300 mg）导致3TC暴露暂时升高，但由于儿童快速生长，这种增加是暂时的，并且在该组中未观察到3TC相关的不良事件或临床显著的实验室异常。两种DTG/3TC固定剂量复方制剂的耐受性良好，48周内的安全性结果令人放心。

该研究的局限性在于缺乏最低体重分组（6–<10 kg）的药代动力学数据，因为主要试验中未招募到该体重分组的病毒学抑制儿童。尽管存在一些方案偏差，但它们对整体结果的影响很小。

总之，D3/Penta 21药代动力学子研究证明了基于体重分组的DTG/3TC给药可实现充分的药物暴露和良好的安全性，支持了分散片和薄膜衣片DTG/3TC复方制剂用于儿科应用的许可申请。这项研究为儿童HIV治疗提供了简化、有效且安全的双药方案选择，有望改善治疗依从性和长期 outcomes。该论文发表在《eBioMedicine》杂志上。