溃疡性结肠炎药物的计算毒理学评估：人类健康与环境危害的计算机模拟比较分析

　　本研究针对溃疡性结肠炎(UC)治疗药物作为新兴环境污染物的问题，采用QSAR模型(PASS和GUSAR)对美沙拉嗪、泼尼松和硫唑嘌呤进行了人类安全性(LD50预测、OECD分级)和生态毒性(BCF、LC50)的综合评估。结果显示美沙拉嗪安全性最佳，泼尼松危害最大，为药物环境风险评估提供了计算毒理学解决方案。

　　

随着医药工业的快速发展，药品和个人护理产品(PPCPs)作为新兴环境污染物日益受到关注。抗生素(如环丙沙星)、抗炎药(如双氯芬酸、布洛芬)和抗癫痫药(如卡马西平)等药物通过排泄或不当处置进入水生态系统，带来持久性、生物积累性和生态毒性等环境问题。溃疡性结肠炎(UC)作为一种慢性特发性炎症性肠病(IBD)，需要长期药物治疗，但这些药物在环境中的归趋和影响却鲜为人知。传统实验毒理学评估成本高、周期长且涉及伦理问题，迫切需要开发高效的风险评估方法。

在此背景下，Ashish Sriram Mishra、Manimaran Vasanthan和Chitranshu Pandey的研究团队在《Environmental Chemistry and Ecotoxicology》上发表了一项创新研究，采用计算毒理学方法对三种常用UC治疗药物——美沙拉嗪(mesalamine)、泼尼松(prednisone)和硫唑嘌呤(azathioprine)——进行了全面的人类健康和环境危害评估。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先使用PASS(活性谱预测)软件基于分子结构分析预测药物的药理活性和抗炎特性；其次通过GUSAR(通用无限制结构-活性关系)模型预测不同给药途径(口服、静脉注射、腹腔注射和皮下注射)的急性毒性LD₅₀值；然后依据OECD指南对预测的LD₅₀值进行危害分级；最后利用QSAR模型评估生物积累因子(BCF)和对三种水生生物(大型蚤、胖头 minnow和梨形四膜虫)的生态毒性终点。所有计算分析均基于从化学数据库中检索的二维分子结构，并进行了适用性域(AD)评估以确保预测可靠性。

药理活性预测结果

通过PASS-based QSAR分析显示，泼尼松具有最高的抗炎活性概率(Pa=0.949)，其次是硫唑嘌呤(Pa=0.806)和美沙拉嗪(Pa=0.657)。美沙拉嗪表现出最低的失活概率(Pi=0.003)，表明其具有较高的抗炎效力可能性。在UC治疗特异性方面，只有美沙拉嗪显示出中等概率(Pa=0.381)，而生物制剂英夫利昔单抗由于分子结构复杂，无法用QSAR模型评估。

抗靶点相互作用预测

热图可视化显示了三种药物与各种生物受体和酶的潜在脱靶效应。美沙拉嗪与血清素(5-HT)、肾上腺素能、多巴胺和阿片受体有较强的预测相互作用，但多数被分类为"超出适用性域"。泼尼松与肾上腺素能和血清素受体有强相互作用，可能与神经精神副作用有关。硫唑嘌呤则主要与碳酸酐酶和多巴胺受体相互作用，提示可能的代谢和神经学影响。

急性毒性预测

GUSAR预测的LD₅₀值显示明显的给药途径依赖性毒性差异。泼尼松口服LD₅₀最高(2981mg/kg)，但静脉注射LD₅₀最低(15.69mg/kg)，表明肠道外给药毒性显著增高。美沙拉嗪在所有途径中都显示较高的LD₅₀值(口服2682mg/kg)，安全性最佳。硫唑嘌呤则表现出较低的LD₅₀值，特别是腹腔注射(358.4mg/kg)和静脉注射(253.7mg/kg)，毒性最高。

OECD急性毒性分类

基于预测LD₅₀值的OECD分类显示：美沙拉嗪为低至中度毒性(IP和口服为5级，IV和SC为4级)；泼尼松IP给药为"无毒"(6级)，但IV给药为中度毒性(3级)；硫唑嘌呤在所有给药途径中 consistently为4级，表明其具有稳定的中度毒性特征。

环境毒性预测

环境危害评估显示：泼尼松具有最高的生物积累潜力(Log₁₀ BCF=0.878)，而美沙拉嗪最低(0.026)。对大型蚤的急性毒性预测显示泼尼松(5.217)和硫唑嘌呤(5.117)毒性较高，美沙拉嗪(4.204)相对较低。所有药物对胖头 minnow都显示低急性毒性。对梨形四膜虫的毒性预测表明泼尼松(0.819)微生物毒性最高，可能影响废水处理中的生物降解过程。

研究结论表明，计算毒理学方法为药物安全性和生态毒性评估提供了成本效益高的筛选工具。在三种UC药物中，美沙拉嗪展现出最有利的安全性和生态学特征，而泼尼松则具有最高的系统性和环境危害，硫唑嘌呤处于中间位置。这些发现强调了在药物开发早期进行环境风险评估的重要性，以及计算工具在可持续药物管理中的价值。

该研究的重要意义在于首次对UC治疗药物进行了全面的人类健康和环境危害计算评估，为制药行业提供了药物设计阶段的毒性筛选方法，支持更环保的药物开发策略。同时，研究结果提醒医疗工作者和监管机构关注药物使用后的环境归宿，推动建立更完善的药物环境风险评估框架。尽管计算机模拟预测需要实验验证，但这种方法为减少动物实验、降低研发成本提供了有前景的替代方案，符合药物开发的3R原则(替代、减少、优化)。