SIRT6激活剂MDL811通过ASC去乙酰化抑制NLRP3炎症小体通路改善非酒精性脂肪性肝炎的机制研究

　　本研究发现SIRT6特异性激活剂MDL811通过促进炎症小体衔接蛋白ASC的去乙酰化，显著抑制NLRP3炎症小体活化及NFκB信号传导，并阻断SMAD2/3磷酸化介导的肝纤维化进程。该研究为SIRT6-ASC轴靶向治疗NASH提供了全新机制证据和转化前景（EC50≈5.7μM）。

　　

Highlight

MDL811改善NASH中的肝损伤和纤维化，SIRT6-IN-1逆转其组织学益处

如图2所示，与对照组相比，NASH组（N）表现出组织学损伤特征，包括肝细胞气球样变、大泡性脂肪变性、小叶炎症和纤维化，这些通过H&E（上图）和Masson三色染色（下图）得以可视化。这些变化反映在显著升高的复合NASH评分和胶原面积百分比上。N/SIRT6-IN-1组大鼠表现出与N组相似的病理特征。

讨论

这项研究提供了令人信服的证据，表明MDL811对SIRT6的药理学激活通过抑制炎症小体信号传导，对NASH相关肝损伤产生强效保护作用。从机制上讲，我们的数据强调了ASC去乙酰化作为SIRT6介导这些治疗效应的关键下游靶点的核心作用。

与先前报道SIRT6缺陷会加剧肝脏炎症和纤维化（Dong, 2023a, b）一致，NASH...

结论

总的来说，这些发现确立了MDL811作为一种多靶点治疗NASH的药物，其主要通过SIRT6依赖的ASC去乙酰化和抑制SMAD信号传导发挥作用。通过恢复炎症、纤维化、氧化应激和脂质代谢的平衡，MDL811作为一种新型NASH干预手段展现出重大前景。此外，靶向SIRT6-ASC相互作用可能成为管理以过度炎症和纤维化为特征的疾病（如NASH）的潜在治疗策略。