综述：STAT3在骨关节炎中的细胞特异性功能及其治疗潜力

　　本综述系统探讨了STAT3信号通路在骨关节炎（OA）病理进程中的核心作用，重点阐述了其在软骨细胞、滑膜细胞、巨噬细胞和成骨细胞中的特异性功能及分子机制。文章指出STAT3作为多细胞网络调控的关键节点，通过介导炎症反应、基质降解和骨重塑驱动OA进展，并全面总结了靶向STAT3的治疗策略（包括小分子抑制剂、植物提取物和中药复方）的临床前与临床证据，为开发精准OA疗法提供了重要理论依据。

　　

STAT3信号通路在OA病理进程中的核心作用

STAT3是信号转导与转录激活因子（STAT）家族的核心成员，其功能激活依赖于酪氨酸磷酸化介导的二聚化和核转位。在OA关节微环境中，软骨细胞、滑膜细胞、巨噬细胞和成骨细胞等多种细胞类型均呈现STAT3的持续性激活，这种异常激活与OA的病理进展显著相关。

STAT3介导的软骨细胞功能调控

关节软骨细胞是维持软骨稳态的唯一细胞类型，负责合成细胞外基质（ECM）蛋白，包括胶原蛋白、透明质酸、糖蛋白和蛋白聚糖。在OA发生时，软骨细胞出现增殖受损、存活率降低和基质分泌减少等表型变化。退化软骨主要表现为II型胶原（COL-II）和聚集蛋白聚糖（AGG）等基质成分的丢失，以及基质金属蛋白酶（MMPs）和含血小板反应蛋白基序的解整合素金属蛋白酶（ADAMTS）的积累。

研究表明，OA患者软骨细胞中STAT3和磷酸化STAT3（p-STAT3）水平显著高于正常组，导致软骨降解和破坏。值得注意的是，STAT3在OA早期可能通过诱导软骨细胞向祖细胞样表型分化介导修复反应，但在OA中期，软骨细胞中持续高强度激活的STAT3会显著上调MMP-13和ADAMTS-5等基质降解酶的表达，直接加速ECM降解。在OA晚期，STAT3通过促进基质降解和关节软骨的炎症反应加剧软骨组织破坏。

动物实验证实，在小鼠内侧半月板失稳（DMM）模型中，STAT3在关节软骨细胞中被激活，使用STAT3阻断剂可减轻软骨损伤严重程度。视黄酸受体相关孤儿受体α（RoRα）通过调节IL-6/STAT3信号通路下调IL-6和p-STAT3表达水平，增加COL-II和AGG表达。Wnt5a刺激可增加STAT3核内水平，与ROR1形成正反馈环路促进软骨退化。肥胖大鼠模型中，瘦素通过激活JAK2/STAT3通路增加p-STAT3水平，诱导CD14/TLR4激活促进OA。

细胞实验表明，IL-1β处理人原代软骨细胞后激活STAT3并升高p-STAT3水平，促进炎症反应和细胞凋亡。TBK1通过激活STAT3信号通路促进STAT3磷酸化，沉默或抑制TBK1可降低p-STAT3表达水平。LPS激活JAK1/STAT3信号通路，STAT3抑制剂WP1066可恢复细胞活力和增殖能力。IL-6和IL-8分别促进STAT3 Ser727和Tyr705位点磷酸化，TNF-α处理显著增强JAK1和STAT3表达水平。

STAT3在滑膜细胞中的功能调控

滑膜炎是OA的主要特征之一。在OA中期，滑膜成纤维细胞中的STAT3被激活并形成促炎正反馈环路，放大IL-6等炎症因子的产生，加剧关节内炎症和组织破坏。在OA晚期，STAT3持续促进滑膜组织的基质降解和炎症。

研究发现DMM小鼠滑膜组织中p-STAT3水平升高。IL-6刺激正常滑膜细胞建立OA滑膜细胞（OAS）模型后，长链非编码RNA GACAT3和STAT3表达显著上调。GACAT3通过IL-6/STAT3信号通路促进OA滑膜细胞增殖。转化生长因子-β（TGFβ）刺激成纤维样滑膜细胞后，JAK2/STAT3信号通路关键蛋白表达显著上调，而FGF10通过下调JAK2/STAT3信号通路抑制TGF-β诱导的成纤维细胞纤维化。

STAT3介导的巨噬细胞免疫功能调控

巨噬细胞根据其与T细胞相互作用通常分为两种表型：M1样巨噬细胞（"经典"激活）是抗菌和促炎细胞，由1型辅助（Th1）细胞激活；M2样巨噬细胞（"替代"激活）是抗炎和促催化细胞，由Th2细胞诱导。M1/M2表型失衡会导致慢性低度炎症，在OA发展中起关键作用。

研究表明，肥胖直接与OA发病率增加相关，脂肪因子释放增加增强促炎巨噬细胞活性。OA动物模型中p-STAT3和巨噬细胞标志物F4/80表达均升高。当归干预可通过CD9/gp130/STAT3信号通路增强p-STAT3表达，促进LPS/IFN-γ激活的M1巨噬细胞向M2巨噬细胞转化。

STAT3在软骨下骨成骨细胞和破骨细胞中的调控作用

OA被认为是一种全关节疾病，主要伴有软骨下骨重塑。在OA中期，STAT3通过上调核因子κB受体激活剂配体（RANKL）促进破骨细胞分化，加速软骨下骨重塑和软骨降解。在晚期OA，骨膜下成骨细胞中STAT3持续激活，促进异常骨重塑和骨膜下骨硬化。

研究发现DMM小鼠OA模型中成骨细胞STAT3被激活，Stattic抑制STAT3激活可减轻关节软骨损伤并缓解软骨下骨异常增殖。OA软骨下骨间充质干细胞（MSCs）比正常MSCs分泌更高水平IL-6，IL-6/STAT3信号通路过度激活。系统性抑制IL-6/STAT3信号可降低OA软骨下骨MSCs的成骨分化能力并减轻软骨病变严重程度。

靶向STAT3信号通路的OA治疗策略

临床阶段治疗策略

JAK1/STAT3双重抑制剂托法替尼和巴瑞替尼已完成II期临床试验，可降低OA患者滑液IL-6水平，减轻软骨细胞肥大，显著改善膝关节疼痛评分，6个月内未观察到严重感染等不良反应。

临床前验证阶段治疗策略

直接STAT3抑制剂包括ACY-1215（组蛋白去乙酰化酶6特异性抑制剂）、Stattic（STAT3小分子抑制剂）和STA-21（STAT3特异性抑制剂）。这些抑制剂可降低p-STAT3水平，抑制基质降解蛋白酶表达，改善软骨降解。

STAT3上游通路调控策略主要使用JAK2特异性抑制剂AG490，可抑制JAK2/STAT3激活和软骨细胞凋亡。

植物提取物如阿兰托内酯（ALT）、山奈酚、常春藤皂苷、紫草素和青蒿琥酯等通过抑制STAT3磷酸化或JAK2/STAT3信号通路发挥治疗作用。

中医针灸疗法如温针灸可通过调节STAT3信号通路发挥治疗作用。中药复方如独活寄生汤（DHJSD）和风湿骨痛胶囊（FSGTC）通过多靶点作用调节IL-6/STAT3信号通路，减少炎症反应和ECM降解。

机制探索阶段治疗策略

核酸分子如miR-155-5p抑制剂可有效抑制OA大鼠滑液中IL-1β和TNF-α等炎症因子的产生，抑制SOCS1和p-STAT3蛋白表达。长链非编码RNA如DANCR通过mir-216a-5p-JAK2-STAT3轴调节OA软骨细胞增殖和凋亡。

内源性分子如甲状旁腺激素（1-34）、多巴胺、褪黑素等通过调节JAK2/STAT3信号通路改善OA病理状态。其他内源性调控分子如kindlin-2、血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）、三联基序蛋白59（TRIM59）、亚精胺、Cdc42、RNA结合基序蛋白47（RBM47）和糖原合酶激酶3β（GSK3B）等也通过不同机制调节STAT3信号通路。

临床转化与挑战

尽管靶向STAT3治疗在临床前研究中显示出潜力，但其临床转化仍面临多重挑战。作为广泛表达的转录因子，系统性抑制STAT3可能导致脱靶效应和副作用（如免疫抑制和感染风险），需要开发细胞或组织特异性靶向策略。现有抑制剂药代动力学、生物利用度和长期安全性尚不明确，递送效率低和稳定性差限制了临床应用。个体差异影响治疗反应，需要精准医学实现个体化治疗。天然化合物和中药复方具有多靶点效应，但其活性成分、机制和标准化制备仍需明确，需要高质量临床验证。

结论与展望

STAT3作为骨微环境中多种细胞因子激活的共同下游信号蛋白，在OA发生发展中发挥重要作用。它通过调节软骨降解、滑膜细胞增殖、巨噬细胞极化和软骨下骨重塑等过程直接影响疾病进展。基于STAT3在不同组织和细胞中的激活状态和功能效应，可初步定义三种主要OA亚型：STAT3高活性炎症亚型、软骨退化主导亚型和STAT3混合活性亚型。靶向STAT3通路有望为OA提供新的干预方法，特别适用于现有治疗方法疗效有限的患者群体。需要加强对STAT3靶向治疗的临床研究支持，推动更多转化研究和临床试验发展，为开发创新、安全、有效的OA治疗方法奠定坚实基础。