重探19世纪“登革热”疫情：基于历史文献的虫媒病毒鉴别诊断与流行病学溯源

　　本综述通过多方法学重新评估18-19世纪被称为"登革热"的疫情，提出基孔肯雅病毒（CHIKV）可能是主要病原体。研究结合专家研判、临床评分系统和双盲审阅，揭示历史诊断中登革热病毒（DENV）与CHIKV的混淆现象，为虫媒病毒进化史提供新视角，对当代新发传染病溯源具有重要启示。

　　

引言

19世纪是医学发现的关键时期，随着病菌理论的广泛接受和流行病学学科的形成，热带疾病研究取得显著进展。在殖民化和全球化的背景下，被称为"登革热"的新疾病开始被系统研究。历史记录显示，19世纪所称的"登革热"实际上涵盖了一组尚未被理解的虫媒病毒疾病。现代医学认识到，虫媒病毒感染具有发热、肌痛、疲劳和头痛等共同症状，但每种病毒又有独特表现。例如，黄病毒属的黄热病病毒（Orthoflavivirus flavi, YFV）和登革热病毒（Orthoflavivirus denguei, DENV）以出血表现为特征，而α病毒属的基孔肯雅病毒（Alphavirus chikungunya, CHIKV）、马雅罗病毒（Alphavirus mayaro, MAYV）和奥尼翁尼翁病毒（Alphavirus onyong, ONNV）则以关节趋向性著称。

"登革热"这一临床术语在19世纪进入医学文献，最初用于描述美洲地区短期发热性皮疹疾病。该词并非英语原生词汇，而是非洲斯瓦希里语"kidinga pepo"的西班牙语同音词，有时发音为"denga"或"dyenga"。1823年和1870年东非爆发的致残性发热性关节炎（现称为基孔肯雅热）疫情就使用了这个名称。1881年，苏格兰医师詹姆斯·克里斯蒂明确将1823年东非的kidinga pepo疫情与1827-28年美洲的"登革热"疫情联系起来，描述了CHIKV的传播路径：从桑给巴尔向东传播至印度古吉拉特邦，再到加尔各答和仰光；同时向西传播，1827年到达西印度群岛的圣托马斯。

研究方法

文献检索策略

本研究时间跨度从1779年（首次科学描述"登革热"疫情）到1880年（19世纪最后记录的疫情，不包括1897年澳大利亚疫情）。通过叙事性综述方法，收集所有关于"登革热"及其同义词的文献，并参考历史百科全书补充参考文献。文献来源包括PubMed、HathiTrust、苏格兰国家图书馆、Persée、Medica数字图书馆、史密森尼图书馆和Google Books等平台。

纳入标准方面，1831-1880年间使用"登革热"术语描述疫情的文献，以及1779-1830年间（该术语尚未使用）被后世百科全书引用为"登革热"疫情的描述均被纳入。排除标准包括：未数字化文献、作者未亲历疫情现场、临床描述不详细或不一致。研究没有设置语言限制。

三种诊断方法

研究采用三种互补的分析方法：

第一方法是专家意见法。由虫媒病毒专家医学博士（T.B.）阅读分析文献，提供主观解读，综合考虑医学背景以及历史、社会和政治因素。

第二方法是临床评分应用。采用先前开发的鉴别DENV和CHIKV感染的临床诊断评分系统，该评分基于2014-2015年法属圭亚那CHIKV和2013年DENV疫情数据。支持CHIKV的临床变量包括关节痛和背痛，而支持DENV的变量包括头痛、肌肉疼痛、恶心/呕吐、腹泻和出血体征。评分截断值调整为DENV诊断敏感性89%，特异性91%。DENV感染对应-9到0分，CHIKV感染对应+1到+5分。

第三方法是双盲审阅。选定文献随机分配给两个裁决委员会：一个由法国本土传染病专家组成（B.R., G.B., N.D., A.H., A.L., L.B.L.N., A.B.），另一个由法属圭亚那医师组成（P.A., G.W., C.B., D.S., L.E.）。每篇文章由两个委员会各一名医师独立评估，审阅者互不知情对方评估结果。根据预定义的四种结果进行分类：1. DENV感染；2. CHIKV感染；3. 其他病理；4. 信息不足无法判断。

研究结果

文献筛选结果

最初纳入的103篇出版物中，41篇因缺乏数字化版本被排除，特别是1820年代描述印度疫情的文献。最终64篇数字化文章中，31篇符合选择标准。被排除的文章中有9篇作者未亲历疫情现场。大多数选定文献关注1827-1828年和1871-1873年疫情，描述语言主要为英语，作者国籍包括英国、美国、法国、西班牙、普鲁士和荷兰，涵盖了所有热带地区。

专家意见分析

流行病学背景显示，"登革热"在美洲似乎并非地方性疾病。疫情开始时，作者常提示通过海运输入起源。1827年，斯泰德曼博士提出该病通过美国维尔京群岛的圣托马斯深水港传入，该港口是船只进入美洲的关键门户，并假设疾病来自非洲大陆。这一理论后来得到克里斯蒂博士支持，他将疾病引入与跨大西洋奴隶贸易联系起来。

疫情患病率估计方面，哈瓦那报告六周内30-40%人口感染该病。1871-1873年疫情期间，攻击率估计达70-80%，有些地区高达94%。大多数作者同意"登革热"疫情影响所有年龄、性别和来源的个体，表明缺乏群体免疫，支持其为非地方性疾病的理论。

死亡率方面，所有记录都将"登革热"描述为高传染性、极低死亡率的疾病。1784年西班牙加的斯疫情期间，古巴利亚斯博士甚至因疾病温和而称其为"la piadosa"（虔诚者），与其他同时期高死亡率疫情形成鲜明对比。

症状学方面，出血综合征由于对黄热病疫情的经验，医师特别警惕出血症状。尽管1827-1828年和1871-1873年期间报告数万病例，但没有出血事件记录。相比之下，1780年和1850年疫情包括多个牙龈出血、子宫出血、呕血和咯血病例，支持DENV诊断。

皮疹方面，文献中经常提到皮疹。通常感染开始于掌跖猩红热样皮疹，有时伴水肿和/或瘙痒，第8天左右出现继发性麻疹样皮疹，两种皮疹都可能伴脱屑，但这些皮肤体征特异性不足。

急性关节痛是几乎所有1827-1828年和1871-1873年疫情记录的主要特征。1779年，比隆博士（自己感染）描述踝关节炎症性僵硬，早晨关节僵硬明显增加。1827年斯泰德曼博士详细描述症状进展："完全健康的人会突然感到手指僵硬，接近疼痛，最常见于小指。僵硬加剧后出现剧烈疼痛，迅速扩散至整个手部，从手臂到肩膀。几小时内，双手手指肿胀、僵硬和疼痛，任何尝试弯曲关节都无法忍受。"

关节痛成为感染最致残的症状，强烈支持CHIKV。同样，1827年尼科尔森博士描述患者"无法行走"，手指肿胀以致"所有手工劳动都不可能"。到1873年，莫里斯博士认为痛风性关节炎是潜在鉴别诊断。同年，毛里求斯医师开始将关节肿胀视为疫情特征性标志。关节肿胀的存在与CHIKV强相关，DENV感染中明显缺失。

慢性关节痛方面，1827-1828年和1871-1873年疫情的许多文章描述持续数周或数月的慢性关节痛，这是CHIKV的标志性特征。相比之下，1780年和1850年疫情报告的症状包括弥漫性疼痛，有时涉及关节，但没有慢性表现。

非典型体征方面，1827年科克博士注意到"耳垂也大受影响且疼痛"，这种不寻常表现可能提示耳软骨炎，与CHIKV的滑膜趋向性相关。

历史作者质疑方面，早在19世纪，一些医师就对这种称为"登革热"的新疾病性质表示怀疑。1828年，鲁安博士提出"登革热"代表一种新疾病，尽管承认其与拉什博士1780年"胆汁间歇热"（现认为首个DENV疫情记录）的相似性。

同样，斯泰德曼博士将慢性关节痛作为"登革热"与胆汁间歇热（如疟疾）的关键区别，因为拉什博士的记录中没有此类症状。1860年马提尼克"登革热"疫情期间，曾在西非遇到过"登革热"的巴洛博士强调显著区别："肌肉疼痛和关节痛似乎不那么剧烈，[...]没有任何病例出现四肢肿胀或如此长的恢复期[...]"。

使用的同义词通常分为两类：强调关节受累和关注非关节症状。许多记录中反映的广泛混淆支持这些疫情可能混合CHIKV和DENV病例的假设。

临床评分结果

应用诊断评分对31篇选定文章进行分类，24个描述为CHIKV，7个为DENV。分类为CHIKV的疫情包括：1779年印度尼西亚、1825年印度、1827-1828年美洲和1871-1873年印度洋。另外三个分类为CHIKV的疫情是孤立事件：1846年巴西、1850年美国