综述：黑色素瘤脑转移综述

　　本综述系统梳理黑色素瘤脑转移（MBM）领域最新进展，重点解析其分子机制与临床治疗策略。涵盖靶向治疗、免疫治疗（Immunotherapy）及立体定向放射外科（SRS）等突破性疗法，为临床实践提供前瞻性指导。

　　

Abstract

黑色素瘤脑转移（Melanoma Brain Metastases, MBM）是黑色素瘤最致命的并发症之一，预后极差。近年来，随着对其分子机制认识的深入，治疗策略取得显著突破。本综述旨在系统总结MBM的当前治疗格局及新兴疗法，重点关注靶向治疗、免疫治疗和立体定向放射外科（Stereotactic Radiosurgery, SRS）的进展，并探讨未来的研究方向。

分子机制与病理生理学

MBM的形成涉及复杂的分子通路和肿瘤微环境相互作用。其中，BRAF^V600E突变是最常见的驱动基因变异，约50%的黑色素瘤患者携带此突变，它通过激活MAPK信号通路促进肿瘤细胞增殖和生存。此外，NRAS突变和c-KIT突变也在部分MBM中发挥作用。肿瘤细胞与血脑屏障的相互作用是关键环节：肿瘤源性外泌体可能破坏血脑屏障的完整性，为转移细胞进入大脑创造条件。中枢神经系统独特的免疫微环境（如小胶质细胞和星形胶质细胞的参与）进一步促进了转移灶的定植和免疫逃逸。

治疗策略：靶向治疗

针对BRAF^V600E突变的靶向药物（如BRAF抑制剂达拉非尼Dabrafenib和MEK抑制剂曲美替尼Trametinib）显著改善了MBM患者的生存期。临床试验证实，联合应用BRAF抑制剂和MEK抑制剂可使颅内应答率提高至50%以上，且耐受性良好。然而，耐药性问题依然突出，通常由MAPK通路再激活或PI3K/AKT通路代偿性上调引起。新一代RAF抑制剂和联合靶向策略正在开发中以克服耐药。

治疗策略：免疫治疗

免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）彻底改变了MBM的治疗格局。抗CTLA-4抗体（伊匹木单抗Ipilimumab）和抗PD-1抗体（纳武利尤单抗Nivolumab、帕博利珠单抗Pembrolizumab）的应用显著提高了颅内应答率和长期生存率。联合免疫治疗（如伊匹木单抗加纳武利尤单抗）对MBM的颅内控制率可达55%，但免疫相关不良事件（irAEs）的管理仍是挑战。此外，肿瘤免疫微环境（如T细胞浸润程度和PD-L1表达水平）被证实是重要的预测生物标志物。

治疗策略：放射治疗

立体定向放射外科（SRS）是MBM局部控制的基石，尤其适用于寡转移患者。SRS能够精准递送高剂量辐射至转移灶，同时最大限度保护周围正常脑组织。与全脑放疗（WBRT）相比，SRS具有更好的认知功能保护优势和生存效益。目前的研究焦点在于SRS与免疫治疗或靶向治疗的协同效应：放疗可能通过释放肿瘤抗原和促进T细胞浸润增强免疫应答，形成“远隔效应”。

新兴疗法与未来方向

新型治疗模式如细胞疗法（如CAR-T）、溶瘤病毒和靶向药物递送系统（如纳米颗粒）正处于临床前或早期临床研究阶段。联合策略（如ICI+SRS+靶向治疗）的多模式治疗方案被认为是未来方向。此外，探索MBM的特异性生物标志物（如循环肿瘤DNA和影像组学特征）有望实现个体化治疗。克服血脑屏障递药难题和破解免疫抑制微环境将是未来研究的核心。

结论

尽管MBM的治疗依然面临巨大挑战，但靶向治疗、免疫治疗和放射治疗的进步已显著改善患者预后。深入理解MBM的生物学特性、开发创新疗法以及优化多学科综合治疗策略，是最终攻克这一难题的关键。