综述：晚期转移性黑色素瘤治疗新标准：免疫治疗与BRAF靶向治疗作为新兴范式

　　本综述系统探讨晚期转移性黑色素瘤治疗领域的突破性进展。重点解析免疫检查点抑制剂（ICIs）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）等免疫疗法及BRAF/MEK靶向治疗的临床价值，涵盖PD-1/PD-L1、CTLA-4等关键靶点，并展望mRNA疫苗、溶瘤病毒等创新策略如何重塑治疗格局。

　　

Abstract

虽然皮肤黑色素瘤仅占皮肤恶性肿瘤的2%，但其侵袭性强且死亡率高。2018年SEER数据库显示美国初诊IV期患者的5年总生存（OS）率仅为29.8%。非皮肤型黑色素瘤（包括黏膜与葡萄膜亚型）预后更差。过去十年间，免疫治疗与靶向治疗的出现彻底改变了传统化疗和放疗疗效有限的困境。

免疫治疗革命

免疫检查点抑制剂（ICIs）引领了治疗范式转变。抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂以及淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）阻断剂，显著延长了晚期患者生存期，甚至实现长期缓解。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法通过体外扩增再回输的方式，展现出强大的抗肿瘤活性。

靶向治疗进展

约50%黑色素瘤存在BRAF^V600E突变。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂可快速缩小肿瘤，尤其对脑转移患者具有临床意义。研究范畴已扩展至RAS上游组分、其他MAPK通路成员以及组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂等领域。

新兴治疗策略

mRNA疫苗通过编码肿瘤抗原激活特异性免疫应答；溶瘤病毒选择性裂解肿瘤细胞并释放抗原；双特异性抗体同时结合T细胞与肿瘤细胞，强化免疫突触形成。口服免疫调节剂与新型细胞因子制剂正逐步应用于临床。

细胞治疗演进

过继性细胞治疗不再局限于传统TIL，采用条件性基因表达框转导的T细胞显著提升安全性。非T细胞策略如树突状细胞疫苗、自然杀伤（NK）细胞疗法等拓宽了治疗维度。

临床决策挑战

尽管治疗方案多样化增加了临床决策复杂度，但患者获益显著超越管理负担。个体化治疗需综合考量肿瘤突变谱、免疫微环境特征及毒性管理策略。

未来展望

该领域已进入创新疗法爆发期。联合治疗、生物标志物导向治疗及人工智能辅助决策将共同推动精准医疗发展，最终实现将晚期黑色素瘤变为可控慢性病的愿景。