肠道菌群源性组胺通过Hrh1/Wnt轴驱动γδT17细胞分化加剧银屑病病理机制研究

　　本研究首次揭示肠道菌群源性组胺通过Hrh1受体-Wnt信号轴驱动γδT17细胞分化的新机制。通过组胺脱羧酶（HDC）工程菌定植模型证实，微生物源性组胺可激活γδT细胞中非经典Wnt通路（Wnt5a/Dvl3），诱导IL-17A过表达进而加重银屑病样皮炎。该发现为靶向微生物代谢物或Hrh1信号治疗IL-17相关疾病提供了新策略。

　　

^Highlight

产组胺HDC工程菌促进银屑病样皮炎进展并伴随皮肤γδT17细胞异常增殖

ELISA分析显示，HDC工程改造大肠杆菌（BL21_pET-17b_hdc）上清组胺浓度显著高于非产组胺Vector菌株（42.50±3.37 ng/mL vs. 25.02±1.04 ng/mL, p<0.001），证实HDC菌株体外组胺合成能力（图1A）。成功建立细菌定植模型后（图1B），HDC定植小鼠在银屑病进展期间表现出更大体重波动。

^Conclusion

本研究揭示肠道菌源组胺通过激活γδT细胞内Hrh1受体-Wnt信号轴驱动IL-17依赖性银屑病样皮炎。体内实验证实产组胺HDC菌株定植通过γδT细胞依赖性途径诱导皮肤IL-17A过表达和表皮增厚，该效应在TCRδ^?/^?小鼠中显著减弱。体外研究进一步证明组胺直接激活γδT细胞Hrh1受体，通过Wnt5a/Dvl3信号级联放大IL-17A转录。机制上，组胺-Hrh1互作触发β-连环蛋白（β-catenin）核转位，与TCF/LEF转录因子结合后启动Il17a基因表达。该信号轴在银屑病患者外周血单核细胞（PBMCs）中同样被激活，提示临床相关性。我们的发现确立了"微生物-组胺-Hrh1-Wnt-γδT17"病理轴，为靶向肠道菌群代谢或Hrh1信号治疗IL-17相关疾病提供了新范式。

^Discussion

本研究首次阐明肠道菌源组胺通过Hrh1受体-Wnt信号轴驱动γδT17细胞分化进而加剧银屑病病理。虽然组胺的经典作用集中于过敏反应[18,19]，但其通过γδT细胞调节IL-17依赖性炎症的机制尚未明确。我们提供首个证据表明产组胺HDC菌株定植通过γδT细胞依赖性途径诱导皮肤炎症，可能通过"肠-皮肤轴"远程调控。值得注意的是，组胺在银屑病患者血浆和皮损中显著升高[10,11]，但其来源主要被归因于肥大细胞/嗜碱性粒细胞。我们的数据表明微生物源性组胺（非饮食来源）可直接作用于γδT细胞，通过Hrh1受体激活Wnt信号通路。