越鞠丸及其活性成分杨梅素通过抑制NLRP3炎症小体并增强海马BDNF表达抑制甲基苯丙胺诱导的小鼠复吸行为

　　本研究揭示传统中药越鞠丸(YJ)通过抑制NLRP3炎症小体激活、上调脑源性神经营养因子(BDNF)表达，有效逆转甲基苯丙胺(METH)诱发的突触可塑性异常及复吸行为，其活性成分杨梅素在抗炎与行为调控中起关键作用，为药物成瘾治疗提供了神经免疫-突触可塑性双靶点干预新策略。

　　

^Highlight

越鞠丸(YJ)作为传统中药，通过抑制神经炎症反应、调节突触可塑性和增强认知功能，广泛应用于抑郁和疼痛治疗。甲基苯丙胺(METH)成瘾是一种与炎症和异常突触可塑性相关的慢性脑疾病。本研究证实YJ能够抑制METH诱导的条件性位置偏好(CPP)复现，并降低海马CA1区神经元活性。更重要的是，YJ阻止了METH诱导的谷氨酸能传递异常增强，并通过上调脑源性神经营养因子(BDNF)和突触后密度蛋白95(PSD95)恢复生理性突触可塑性。海马CA1区特异性敲低BDNF可完全逆转YJ对METH寻求行为和突触功能障碍的保护作用，证实了BDNF在YJ作用机制中的核心地位。从机制上讲，YJ通过抑制NOD样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体激活发挥治疗作用。值得注意的是，NLRP3的药理激活可拮抗YJ诱导的BDNF上调，表明YJ至少部分通过抑制NLRP3及其后续的小胶质细胞失活来恢复突触可塑性。在活性成分筛选中，杨梅素被鉴定为降低METH寻求行为和炎症反应的关键成分。本研究首次揭示YJ通过下调NLRP3炎症小体并增强海马BDNF表达来矫正异常突触可塑性的双重机制，为靶向神经免疫通路和突触可塑性开发METH成瘾新疗法提供了理论依据。

^Introduction

甲基苯丙胺(METH)成瘾是一种以强迫性行为为特征的慢性脑疾病。这种行为驱动药物寻求行为的复现或患者戒断后抵抗负性情绪导致的复发，是该疾病治疗中的核心挑战。新证据表明重复METH暴露会引发炎症反应并破坏突触稳态，最终促进METH寻求行为的复现。这些变化提示探索突触可塑性与神经炎症功能的关联对理解药物成瘾复现机制至关重要。

突触可塑性指神经元间突触强度或效能随环境变化的适应性改变。重复药物暴露会增加α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体(AMPAR)与N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)介导的兴奋性突触后电流(EPSCs)比率，这种现象称为药物诱发突触可塑性。这种异常突触可塑性反映了对所有成瘾药物的适应性变化。相反，重复药物暴露会损害正常突触可塑性导致认知衰退。这些发现表明多种因素共同影响METH诱导的突触传递变化进而促成寻求行为。脑源性神经营养因子(BDNF)作为与突触可塑性密切相关的蛋白质，是神经营养家族重要成员，在神经元生长、发育、保护和修复中起关键作用。研究显示METH戒断期动物血液或海马中BDNF表达降低，并伴有海马神经元突触可塑性破坏。尽管BDNF改善正常突触可塑性，但其如何影响METH成瘾复现期异常可塑性仍不明确。

NOD样受体家族pyrin域包含蛋白3(NLRP3)是神经精神疾病炎症反应的关键分子。最新研究揭示NLRP3炎症小体机制参与重复METH给药过程。这种NLRP3介导的神经炎症导致海马神经元AMPAR/NMDAR比率增加，表明NLRP3信号通路促成成瘾背景下的异常突触可塑性。这些研究提示BDNF与NLRP3共同参与药物诱导的适应性突触可塑性。尽管NLRP3与BDNF在异常和正常突触可塑性中的复杂相互作用尚未完全阐明，但靶向NLRP3和BDNF的多种方法可能减弱METH暴露对强迫行为的影响，为治疗METH复现或复发提供策略。

越鞠丸(YJ)是由川芎、栀子、苍术、神曲和香附等比例组成的传统中药。最新研究表明YJ可上调海马BDNF表达同时抑制NMDAR过度激活。其主要活性成分栀子具有强效抗炎和神经保护作用。因此YJ的作用机制与影响突触可塑性的神经炎症相关。现有研究多关注YJ对神经精神 disorders 的效应，但其活性成分对METH诱导成瘾行为的作用尚未探索。

本研究探讨YJ抑制METH复现的功效及其机制。结果证明YJ可抑制METH寻求行为复现并减轻海马异常突触可塑性。机制上NLRP3和BDNF参与METH给药小鼠的异常和正常突触可塑性。最后我们筛选并验证了YJ中对METH诱导行为最有效的成分。本研究揭示了YJ对NLRP3与BDNF关系的调控作用，为治疗METH寻求行为复现提供了新策略。

^Conclusions

总之，本研究聚焦于YJ对METH寻求行为复现的影响。我们发现YJ通过增加BDNF表达恢复海马突触可塑性。重要的是，YJ还通过抑制小胶质细胞激活和NLRP3炎症小体表达减轻海马神经元损伤。NLRP3激活可逆转YJ对METH寻求行为、小胶质细胞激活和神经元损伤的改善作用。我们的发现为基于神经免疫和突触可塑性的METH成瘾治疗提供了潜在机制和策略。