综述：靶向帕金森病代谢功能障碍：GLP-1激动剂在体重调节和神经保护中的作用

　　本综述深入探讨了GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）在帕金森病（PD）治疗中的多重潜力，聚焦其通过调节胰岛素信号、抑制神经炎症和氧化应激、改善线粒体功能等机制实现神经保护，同时分析了其在体重调节中的差异性效应（尤其针对糖尿病与非糖尿病患者），为PD的个体化治疗提供了重要依据。

　　

引言

帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，以静止性震颤、强直和运动迟缓为主要运动症状，但非运动症状（如认知障碍和自主神经功能障碍）也与神经内分泌和代谢功能障碍密切相关。PD的病理过程（氧化应激、蛋白质错误折叠、线粒体功能障碍和神经炎症）与2型糖尿病（T2D）存在显著重叠。中枢胰岛素抵抗通过促进线粒体衰竭、蛋白质聚集和细胞凋亡加剧神经退行性变。流行病学研究显示，T2D不仅增加PD发病风险，还会加重其运动和认知症状，这促使研究者探索靶向胰岛素信号的抗糖尿病药物（如GLP-1受体激动剂）作为PD的疾病修饰疗法。

GLP-1激动剂与帕金森病体重调节

PD患者的体重调节涉及神经退行性、代谢和胃肠道因素的复杂相互作用。即使在早期PD，非意愿性体重丢失也很常见，并与肌肉减少症、衰弱和疾病加速进展相关。GLP-1 RAs（如利拉鲁肽、司美格鲁肽、艾塞那肽）在T2D患者中通过抑制食欲和延迟胃排空持续降低体重和脂肪质量，这对超重糖尿病患者有益。然而，在非糖尿病PD人群中的数据有限且异质性较大。

艾塞那肽-PD试验显示，48周治疗后非糖尿病患者的体重指数（BMI）未见显著降低。类似地，较早的开放标签试验也发现体重变化极小。这可能反映了GLP-1 RAs在血糖正常的PD患者中未发挥典型的减重效应。在最近的艾塞那肽试验中，治疗组与安慰剂组的体重差异仅为0.5 kg，低于先前随机试验的2.0 kg差异。基线BMI不同的组间也无差异。

食欲减退是GLP-1 RAs的已知副作用，且与糖尿病状态无关。在PD中，食欲减退和延迟胃排空因自主神经功能障碍本就常见，这可能加剧营养缺乏。尽管在年轻T2D人群中恶心和早饱是可管理的，但老年PD患者可能更脆弱，尤其是那些已经体重不足或口服摄入受损的患者。定性报告描述了食欲减少是常见不良反应，但关于热量摄入或营养生物标志物的定量数据仍有限。

糖尿病与非糖尿病PD人群对GLP-1 RAs的代谢反应差异显著。糖尿病患者（尤其是肥胖或胰岛素抵抗者）更可能出现BMI和脂肪质量减少，这与GLP-1的既定作用机制一致。这些效应可改善心血管和代谢结局，使GLP-1 RAs对伴有代谢合并症的PD患者更具益处。相比之下，非糖尿病PD患者的体重效应减弱，多数研究报告BMI稳定。这可能归因于内源性GLP-1活性保留、基线胰岛素抵抗较低或PD相关下丘脑功能障碍影响食欲信号传递。

GLP-1激动剂与机制原理

临床前数据表明，GLP-1 RAs通过多种机制发挥神经保护作用。GLP-1是一种易于穿过血脑屏障的肽激素，使其成为治疗PD、阿尔茨海默病、脑损伤和中风的良好候选药物。GLP-1受体（GLP-1R）在前额皮质、下丘脑、丘脑、海马、小脑和黑质致密部（SNpc）高表达。GLP-1R激活增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP），激活蛋白激酶A（PKA）和磷酸肌醇3-激酶（PI3K），随后激活与细胞存活相关的下游信号通路。

在PD中，关键退行过程受多种病理生理因素影响，包括线粒体功能障碍、氧化应激增加、炎症、神经营养因子缺乏、蛋白酶体-自噬过程受损以及α-突触核蛋白（α-synuclein）寡聚体形成路易体。在MitoPark PD小鼠模型中，PT320（艾塞那肽的缓释制剂）减少活性氧（ROS）产生，改善酪氨酸羟化酶表达，保留线粒体功能和形态，并增强运动活动。这些发现支持GLP-1激动剂通过线粒体保护介导神经保护作用。

在MPTP小鼠中，利拉鲁肽保留多巴胺能细胞数量、线粒体生物发生和线粒体动力学。该效应似乎由AMPK/PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）通路激活介导，因为慢病毒下调PGC-1α逆转了神经保护作用。在鱼藤酮和6-OHDA PD模型中使用不同GLP-1R激动剂也报告了类似结果。在这些模型中，西格列汀和利拉鲁肽改善运动活动，保留黑质细胞死亡，增加胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）水平，并显著降低促炎细胞因子（可能通过抑制AMPK/NF-κB信号通路）。此外，促凋亡蛋白Bax表达减少而Bcl2表达增加，表明GLP-1RA可抑制凋亡通路。所有数据表明，GLP-1RA可能通过作用于不同通路阻止黑质细胞免受PD相关神经退行性过程影响。

最近，益生菌植物乳杆菌SG5可改善MPTP引起的运动缺陷、神经元死亡和结肠GLP-1减少，表明SG5的神经保护效应可能涉及肠道微生物群调节和GLP-1/PGC1α通路。GLP-1R刺激可能通过激活脑源性神经营养因子（BDNF）和GDNF通路发挥神经保护作用。小鼠使用艾塞那肽治疗2个月促进长期记忆表现增强，激活BDNF-TrkB神经营养轴，并通过减少p75NTR介导的信号传递抑制凋亡。在6-OHDA损伤大鼠中，双重GLP-1/GIP类似物治疗减弱多巴胺能细胞损失和运动缺陷，而生长因子GDNF水平和pAkt/CREB细胞信号传递增强。

有趣的是，在6-OHDA大鼠中，双重GLP-1/GIP激动剂（DA5-CH）除了促进多巴胺能神经元存活外，还能降低α-突触核蛋白单体和寡聚体水平，从而提供更广泛的神经保护作用。除了改善多巴胺能退化引起的运动缺陷外，西格列汀和利拉鲁肽在鱼藤酮损伤大鼠中减轻左旋多巴诱导的运动障碍，这可能归因于GLP-1 RAs恢复纹状体多巴胺能张力的能力。

GLP-1在帕金森病中的效应谱

临床改善

GLP-1 RAs已成为PD中有前景的治疗候选药物，尤其因其对代谢和神经退行性通路的双重作用。临床上，早期试验已证明有意义的益处。在一项单盲试验中，12个月艾塞那肽治疗相比对照组改善运动和认知评分（MDS-UPDRS差异：+4.9点；p=0.037）。随后的随机安慰剂对照试验强化了这些发现。一项48周每周艾塞那肽（2 mg）试验显示显著运动改善（-3.5 MDS-UPDRS III点；p=0.0318），且在12周洗脱后维持。类似地，最近一项利西那肽在早期PD的2期试验显示12个月内运动评分稳定（-0.04点），与安慰剂组下降（+3.04点）形成对比，调整后平均差异为3.08点（p=0.007）。这些效应在停药后持续，进一步支持疾病修饰作用。

相比之下，一项54周利拉鲁肽试验未显示显著运动改善（MDS-UPDRS III），但日常生活活动（MDS-UPDRS II）显著改善，表明功能增益而无直接运动益处。这与艾塞那肽和利西那肽形成对比，后者显示更清晰的运动效应，可能源于药物特性、试验设计或患者特征的差异。然而，并非所有试验都成功。NLY01（一种长效聚乙二醇化艾塞那肽形式）在36周2期研究中未显示疗效尽管耐受性良好。同样，最近一项96周3期试验评估缓释艾塞那肽在早至中期PD中未达到主要运动终点，尽管药物安全且耐受良好。

对运动障碍和运动波动的影响

关于运动障碍，不同试验未显示组间在运动障碍相关结局或运动波动方面存在显著差异。在第一个概念验证试验中，艾塞那肽在12和14个月时间点与运动障碍评分量表增加相关。在一项3期、多中心、双盲、安慰剂对照试验中，每周一次艾塞那肽与安慰剂相比，未观察到统一运动障碍评定量表的显著组间差异。类似地，利西那肽试验中未发现MDS-UPDRS第四部分评分差异。

对非运动症状的影响

GLP-1 RAs在解决PD非运动症状方面显示出鼓舞人心的潜力，这些症状是致残和生活质量降低的主要因素。先前研究证明，艾塞那肽治疗患者在认知和情绪结局方面持续改善，Mattis痴呆评定量表-2（DRS-2）优势5.3点（p=0.006），蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）评分有利，且持续至治疗后12个月，提示可能的疾病修饰效应。

Athauda等人发现同一队列中冷漠和抑郁症状显著减少，NMSS情绪/冷漠评分较低（p=0.026），MDS-UPDRS第一部分情绪项目评分较好（p=0.034），抑郁和冷漠 prevalence 显著降低。相比之下，随后一项更大规模的随机对照试验评估全局非运动结局（包括认知、情绪和生活质量）未发现统计学显著的整体改善，表明GLP-1激动剂的益处可能更针对特定领域而非所有非运动症状泛化。

最近，另一项研究评估了利拉鲁肽超过54周的影响。虽然运动和认知结局与安慰剂无显著差异，但总NMSS评分显著改善，日常生活活动通过MDS-UPDRS第二部分评分反映显著改善。此外，真实世界数据提示更广泛的神经保护潜力，因为司美格鲁肽等GLP-1 RAs与T2D患者痴呆风险降低相关。这些发现进一步支持GLP-1 RAs在靶向特定非运动领域（尤其是影响情绪、动机和功能独立性的领域）的治疗潜力，即使全局测量保持不变。

生物标志物和影像学相关性

在PD患者中，GLP-1受体激动剂通过增强脑胰岛素信号展示 biologically plausible 机制。具体而言，48至60周艾塞那肽治疗增加神经元源性细胞外囊泡（外泌体）中胰岛素受体底物1（IRS-1）的酪氨酸磷酸化，同时激活下游信号蛋白如总Akt和磷酸化mTOR。这些分子变化与临床运动改善相关，提示可能的疾病修饰效应，与其他试验显示运动和认知益处以及增强胰岛素和神经营养信号传导的生物标志物证据一致。

相比之下，神经影像学证据仍然有限。在一项早期试验中，12个月内未观察到[123I]FP-CIT SPECT摄取的显著变化，可能源于参与者疾病晚期。一项更近期研究使用统计参数映射提示艾塞那肽治疗患者DaT结合下降率减少，尤其在壳核和尾状核，但结果仅达到未校正阈值显著性（p=0.0034和p=0.0018）。另一项研究中，77名参与者中的73人在96周接受了重复DaT-SPECT成像，但所有分析区域中艾塞那肽组和安慰剂组间纹状体结合变化无显著差异。总体而言，虽然一些数据暗示潜在神经保护效应，当前影像结果不确定，突出需要在更大、早期阶段队列中进行进一步研究，其中影像生物标志物对变化更敏感。

与临床表型和代谢合并症的关系

代谢合并症可能影响PD的临床表现，导致认知障碍较早发生、轴性症状负担更大以及多巴胺能药物反应降低。亚组分析的新兴证据表明，伴有胰岛素抵抗（确立为HbA1C>39 mmol/mol）和肥胖（定义为BMI>25.0）的PD患者可能从GLP-1 RAs中获益更多。这些益处包括认知功能稳定，尽管应答者和非应答者间在BMI和HbA1C方面无显著差异。这些发现指向一种分层、基于表型的治疗方法。在英国多中心随机安慰剂对照试验中，按基线BMI分层的亚组未显示相对研究人群其余部分对艾塞那肽应答的可能性更大。

讨论

本系统综述突出GLP-1 RAs在PD患者中的多面治疗潜力，尤其通过其神经保护、代谢和症状效应。临床前证据一致证明GLP-1 RAs可减弱PD的关键病理生理机制。临床试验虽然设计和结局异质性大，广泛支持GLP-1 RAs改善运动症状和可能延迟疾病进展的潜力。艾塞那肽和利西那肽尤其显示一致运动改善，一些试验还报告持续认知益处以及情绪和冷漠改善。然而，并非所有药物或研究复制这些结果，这凸显在解释结局时考虑药物特异性药效学、试验设计和患者特征的重要性。

脂肪组织扩张不足在胰岛素抵抗和T2D发展中起核心作用。这一概念通过 allostasis 视角被重新框架，其中慢性营养过剩导致代谢系统逐渐超载。一旦主要内脏（腹腔内）脂肪库饱和，游离脂肪酸溢出到非脂肪组织并开始积累在异位脂肪库（肝脏、骨骼肌、心脏、胰腺、肾脏、骨髓和中枢神经系统（CNS）），导致脂毒性、炎症和最终β细胞功能障碍。在CNS中，它诱导下丘脑胶质增生和脂质积累，可能破坏食欲和能量调节。

GLP-1RA可通过抑制食欲和减重减少异位脂肪，改善胰岛素敏感性，增强脂肪酸氧化，通过抗炎作用以及直接通过组织特异性作用（经由肝脏、心脏、胰腺和脑中的GLP-1受体）。将GLP-1 RAs应用于PD的一个主要考虑是其代谢影响。尽管这些药物在T2D患者中可靠减少体重和脂肪质量，其在血糖正常PD人群中的效应似乎较不明显。这可能源于基线胰岛素抵抗较低、GLP-1信号传导保留或疾病相关食欲调节改变。值得注意的是，伴有胰岛素抵抗或肥胖等代谢合并症的PD个体似乎从GLP-1 RA治疗中获得更大临床和认知益处。

相比之下，在已经易受营养不良和衰弱影响的老年或体重不足PD患者中，食欲抑制和体重减轻仍是担忧。GLP-1 RAs主要通过减少脂肪质量促进体重减轻；然而，它们也可能导致瘦体重丢失，可能加剧肌肉减少症。在老年衰弱成年人中，bimagrumab（一种ActRIIB拮抗剂）已被探索作为对抗肌肉减少症的潜在策略，通过选择性增加肌肉质量。临床试验证明，使用bimagrumab显著增强肌肉质量并减少肥胖，通过改善身体组成和代谢谱在患有肌肉减少症的老年人和T2D及肥胖患者中。Bimagrumab尚未在PD中测试，但鉴于其合成代谢效应和在年龄相关肌肉减少症中的 proven 益处，它代表理论上 promising 的干预措施以解决PD中的肌肉丢失和衰弱。

因此，在PD患者GLP-1 RAs临床试验中评估身体组成可能至关重要，以理解其 beyond 血糖控制的影响。脂肪和瘦质量变化可能影响运动功能、衰弱和疾病进展。详细身体组成分析可能帮助阐明这些疗法在这一脆弱人群中的代谢和功能效应。

未来方向与建议

GLP-1 RAs代表PD中引人注目的治疗选择，提供神经保护、症状和代谢益处。它们对脑胰岛素信号、神经炎症、氧化应激和线粒体功能的作用可能贡献于运动和 non-motor 症状（包括认知、情绪和冷漠）的改善，同时保持对运动障碍的中性效应。

尽管在糖尿病和肥胖中观察到 well-established 代谢效应，在血糖正常PD患者中对体重和功能失调性肥胖的影响较不明显。新兴证据表明，患有胰岛素抵抗或肥胖的那些患者可能获得更大临床益处，突出基于表型治疗方法的重要性。

为精炼其治疗角色，未来研究应进行更大规模试验 with 代谢分层，探索预测治疗应答的生物标志物，并评估涉及饮食和运动的组合干预。这些努力对于推动GLP-1 RAs从症状缓解向疾病修饰和PD代谢功能障碍患者个体化治疗至关重要。

几项临床试验已启动评估GLP-1 RAs在PD中的潜在疾病修饰效应。一项2期试验（NCT03659682） with 司美格鲁肽（一种更有效的GLP-1 RA），尚未招募，旨在评估每周一次皮下司美格鲁肽（1 mg）对运动症状（关闭状态下MDS-UPDRS III）、DAT-SPECT成像、认知和非运动症状超过48个月的影响。

在动物模型中，司美格鲁肽通过激活背迷走复合体中的Adcyap1表达神经元减少食物摄入和体重，这是肠-脑信号的关键整合器，通过稳态和享乐通路诱导食物摄入减少。这些发现指向背迷走复合体作为GLP-1R介导厌食效应的神经解剖学底物。司美格鲁肽还通过其与下丘脑（如弓状核）中GLP-1R结合调节食欲抑制、能量消耗和饱腹信号传递。

尽管GLP-1RAs通常耐受良好且被认为是安全药物，随着它们在肥胖中的广泛使用，罕见但严重的不良效应（如胃轻瘫、肠梗阻、胰腺炎和非动脉性前部缺血性视神经病变）正在出现。糖尿病视网膜病变恶化似乎与血糖快速改善特别相关。

一项在PD患者中比较艾塞那肽与安慰剂的探索性12个月随访研究（NCT03456687）已完成，尽管结果仍未发表；尽管原计划纳入20人，仅5名受试者入选。两项2期试验目前活跃但未招募：NCT04305002评估每周艾塞那肽（2 mg） with 疾病进展通过FDG-PET和MDS-UPDRS III测量，而NCT04269642调查PT320（一种缓释制剂艾塞那肽，2.0或2.5 mg双周）在早期PD患者中。后者研究旨在确定对运动进展的影响，支持通过临床和神经影像学结局。这些进行中试验代表重要步骤以澄清GLP-1 RAs作为PD疾病修饰剂的作用，并可能为更靶向和有效疗法铺平道路。

葡萄糖依赖性胰岛素otropic多肽（GIP）和GLP-1是 incretin 激素，调节胰岛素分泌以响应营养摄入，促进葡萄糖耐量。Tirzepatide，一种双重GIPR/GLP-1R激动剂，批准用于T2D和肥胖，在糖尿病神经退行性变、阿尔茨海默型淀粉样变性和帕金森病模型中显示临床前神经生物学效应与神经保护一致；然而，结果跨研究不统一，且至今无tirzepatide在PD中的试验注册。

结论

虽然GLP-1 RAs代表PD中有吸引力的双靶向策略，几个知识空白仍未解答。这些包括识别 robust 应答生物标志物、澄清最佳治疗窗口以及确立跨多样PD表型的长期疗效和安全性。神经保护的影像学相关性仍然不确定。虽然一些研究证明胰岛素信号通路和神经营养标志物变化，其他未能检测到多巴胺能成像的有意义改变。这种差异可能反映当前成像模式的局限性或这些试验参与者的疾病晚期阶段。

GLP-1 RAs的使用可能在伴有胰岛素抵抗或T2D的PD患者中更有效， due to 重叠的代谢和神经炎症通路可能增强治疗应答性。此外，它们可能促进认知韧性，可能通过涉及减少神经炎症、改善胰岛素信号和增强脑中线粒体功能的机制。在未来试验中，脑脊液α-突触核蛋白寡聚体和促炎细胞因子（如IL-6和TNF-α）水平可能作为PD神经退行性和治疗应答的生物标志物， potentially 反映通过减少蛋白质聚集和神经炎症的疾病修饰效应。

鉴于代谢功能障碍和神经退行性变间相互作用日益认可，GLP-1 RAs可能提供一种新颖、双重作用策略，不仅靶向PD核心病理机制，还解决系统合并症。它们的多面效应和有利安全性特征使它们成为持续调查中的重要和及时目标，以寻求PD中的疾病修饰疗法。