靶向黄嘌呤类抑制剂抑制西尼罗病毒复制的药物化学研究

　　来自某研究团队的研究人员为应对西尼罗病毒(WNV)感染引发的脑膜炎/脑炎风险，开展了针对WNV复制的小分子抑制剂研究。通过高通量筛选(HTS)和构效关系(SAR)优化，发现先导化合物21在保持抗病毒活性(EC90=0.87μM)的同时显著改善代谢稳定性(HLM t1/2=41min)，为后续体内研究提供了具有优化药代动力学特性的候选化合物。

　　

西尼罗病毒(West Nile Virus, WNV)作为一种蚊媒新兴病毒，可导致脑膜炎或脑炎等严重神经系统疾病。研究人员通过基于细胞病变效应(cytopathic effect, CPE)的高通量筛选(high-throughput screening, HTS)技术，从19.7万种化合物中鉴定出初始命中化合物1（8-(4-(2,5-二甲基苄基)哌嗪-1-基)-7-(2-氟苄基)-3-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮），该化合物虽显示抗WNV活性(EC₉₀=0.93μM)，但存在溶解度低(9.7μM)和代谢稳定性差（小鼠/人微粒体半衰期<10分钟）等局限。

通过系统的构效关系(structure-activity relationship, SAR)研究，团队成功开发出优化化合物21（8-(4-(4-叔丁基苄基)哌嗪-1-基)-7-(2-氟苄基)-3-甲基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮）。该化合物不仅保持优异抗病毒效能(EC₉₀=0.87μM)和低细胞毒性(CC₅₀>30μM)，更显著提升代谢稳定性（小鼠微粒体半衰期21分钟，人微粒体半衰期41分钟），并具备适合概念验证(proof-of-concept, POC)研究的药代动力学特性，为黄嘌呤类抗病毒药物的开发提供了重要研究基础。