达格列净与吡格列酮联合治疗糖尿病肾病：抗炎抗纤维化作用未超越单药治疗

　　本研究针对糖尿病肾病(DN)这一导致终末期肾病的主要病因，探讨了SGLT2抑制剂达格列净与PPARγ激动剂吡格列酮联合疗法的疗效。研究通过STZ诱导的1型糖尿病大鼠模型发现，虽然两种单药治疗均能显著改善肾功能指标、减轻炎症因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、COX-2)表达和巨噬细胞浸润(CD68阳性区域)，并降低纤维化标志物(TGF-β、α-SMA)表达和胶原沉积，但联合治疗除表现出叠加的降压效果外，在抗炎、抗纤维化及肾功能恢复方面均未显示出优于单药治疗的附加效益。该研究为糖尿病肾病的临床治疗方案选择提供了重要的实验依据。

　　

糖尿病肾病作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，已成为全球终末期肾病的主要病因。尽管诊断和治疗手段不断进步，但如何有效延缓糖尿病肾病进展仍是临床面临的重大挑战。长期高血糖状态会引发代谢和血流动力学异常，导致肾小球肥大、超滤过等早期病变，最终发展为微量白蛋白尿和肾小球滤过率下降。其中，慢性低度炎症和纤维化进程是推动疾病进展的核心环节，转化生长因子-β(TGF-β)信号通路的激活更是导致肾小球硬化和间质纤维化的关键分子事件。

在当前糖尿病肾病治疗策略中，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂分别展现出独立于降糖作用之外的肾保护效应。达格列净作为首个获批的SGLT2抑制剂，可通过血流动力学调节、氧化应激抑制和炎症通路调控等多重机制，显著降低蛋白尿和血清肌酐水平。而吡格列酮则通过激活PPARγ受体，调控先天免疫反应和巨噬细胞极化，抑制炎症因子产生和纤维化进程。理论上，这两种作用机制互补的药物联合使用可能产生协同增效作用，特别是考虑到SGLT2抑制剂促进钠排泄的特性可能抵消噻唑烷二酮类药物液体潴留的副作用。

为此，斯洛伐克夸美纽斯大学的研究团队在《Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology》发表了最新研究成果，通过链脲佐菌素(STZ)诱导的1型糖尿病大鼠模型，系统评估了达格列净与吡格列酮单药及联合治疗对糖尿病肾病炎症和纤维化进程的影响。

研究人员采用的主要技术方法包括：使用STZ(55 mg/kg)诱导Wistar大鼠糖尿病模型；通过尾套法测量血压；采用实时荧光定量PCR检测炎症和纤维化相关基因表达；利用蛋白质印迹法分析炎症因子蛋白水平；通过组织化学染色(H&E和Picro Mallory trichrome)评估肾脏形态学变化；采用免疫组化技术检测CD68和α-SMA表达以评估巨噬细胞浸润和纤维化程度。

生物计量参数和肾功能指标

研究显示，糖尿病大鼠出现典型的多饮、多尿和体重减轻症状，肾脏重量/体重比显著升高。两种单药治疗均能有效改善这些参数，但联合治疗在体重恢复方面反而略逊于单药治疗。在肾功能指标方面，糖尿病大鼠表现出明显的蛋白尿、血清肌酐和尿素氮水平升高，以及肌酐清除率下降。所有治疗组均能显著改善这些肾功能指标，但联合治疗并未显示出优于单药治疗的效果。

血压和心率变化

糖尿病大鼠出现血压升高和心率降低的异常表现。联合治疗表现出最显著的降压效果，特别是对收缩压的降低最为明显。相关性分析显示，血压降低与肾功能指标改善呈正相关。

组织学改变

糖尿病大鼠肾脏呈现典型的肾小球肥大、系膜扩张和肾小管变性等病理改变。达格列净单药和联合治疗能有效预防这些病变进展，而吡格列酮单药虽减轻肾小球肥大，但未能完全阻止退行性改变。形态计量学分析显示，治疗组能显著减小鲍曼囊和鲍曼间隙的扩张。

炎症反应调控

在基因表达水平，糖尿病大鼠肾脏IL-1β表达显著升高，而TNFα、IL-6和COX-2仅呈升高趋势。两种单药治疗能显著降低所有炎症标志物的基因表达，而联合治疗仅对IL-1β和COX-2有显著抑制作用，且效果反而不如单药治疗。在蛋白水平，仅IL-1β表达显著升高，单药治疗能有效降低所有炎症因子蛋白表达，联合治疗仅对IL-6的抑制效果与单药相当。免疫组化分析显示，糖尿病大鼠肾脏CD68阳性细胞数显著增加，所有治疗组均能有效减少巨噬细胞浸润。

纤维化进程调控

组织染色显示糖尿病大鼠肾脏胶原沉积显著增加，所有治疗组均能有效减少胶原阳性区域。在基因表达水平，糖尿病大鼠TGF-β1表达显著升高，单药治疗能有效抑制这一变化，而联合治疗虽呈下降趋势但未达统计学显著性。研究还发现TGF-β表达与尿白蛋白/肌酐比值呈正相关。肝细胞生长因子(HGF)表达在糖尿病大鼠中降低，达格列净和联合治疗能恢复其表达水平。血管紧张素Ⅱ受体1型(AT1R)表达在所有治疗组均显著降低。免疫组化分析显示，仅吡格列酮和联合治疗能显著降低α-SMA阳性区域。

研究人员在讨论中指出，虽然联合治疗表现出最佳的降压效果，但在抗炎、抗纤维化和肾功能保护方面并未显示出优于单药治疗的附加价值。这种有限度的协同效应可能与药物间的药效学相互作用或代偿机制有关。两种药物可能通过不同的分子途径发挥肾保护作用：达格列净主要通过抑制TLR-4过表达和NF-κB活化，减少巨噬细胞极化和炎症因子产生；而吡格列酮则通过PPARγ/miRNA-124/STAT3信号通路调控炎症反应，并通过抑制EGR-1和STAT3 activation来阻断TGF-β诱导的纤维化进程。

该研究的重要意义在于为糖尿病肾病的临床治疗策略提供了重要参考。虽然理论上SGLT2抑制剂和PPARγ激动剂的联合使用具有机制互补的优势，但实际研究表明这种联合方案在抗炎和抗纤维化方面并未产生预期中的协同增效作用。这一发现提示临床医生在制定糖尿病肾病治疗方案时，应综合考虑疗效、安全性和经济性等因素，而非简单追求多药联合。同时，研究结果也为未来开发新型联合治疗方案提供了方向，如调整药物剂量、优化给药方案或探索与其他作用机制药物的联合等。

值得注意的是，本研究存在一些局限性：药物通过饲料给药可能引入个体差异；未进行剂量效应研究；6周的实验周期可能不足以观察长期疗效。未来研究可通过延长观察时间、调整剂量方案或结合多组学技术进一步探索两种药物的相互作用机制。