瑞戈非尼通过调控葡萄糖代谢与胰岛素/GLP-1信号通路改善STZ诱导阿尔茨海默病模型中的tau病理

　　本研究针对阿尔茨海默病（AD）与代谢紊乱密切关联的特性，探索多激酶抑制剂瑞戈非尼在STZ诱导AD模型中的调控作用。结果表明，瑞orafenib可显著改善认知功能、增强脑内葡萄糖代谢（18F-FDG PET验证）、提升血清胰岛素与GLP-1水平并减少tau过度磷酸化，为AD治疗提供新颖的靶向策略。

　　

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）常被称作“3型糖尿病”，因其呈现显著的葡萄糖代谢障碍与胰岛素信号通路异常。本研究采用链脲佐菌素（streptozotocin, STZ）脑室内注射诱导AD大鼠模型，探究多激酶抑制剂瑞戈非尼（regorafenib）对葡萄糖代谢、胰岛素/胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）信号通路以及tau蛋白病理的影响。

实验选取雄性大鼠，每组5–8只，在造模后接受为期两周的瑞戈非尼治疗。通过Y迷宫和新物体识别（novel object recognition, NOR）实验评估认知功能；利用¹⁸F-FDG micro-PET成像和葡萄糖耐量试验分析全身及脑内葡萄糖代谢状况；并检测血清及海马组织中胰岛素、GLP-1水平和tau磷酸化状态。

结果显示，瑞戈非尼治疗组在NOR测试中表现出显著的认识记忆提升，而Y迷宫中的空间工作记忆改善未达统计学意义。影像与代谢实验一致证实，瑞戈非尼增强了中枢及外周葡萄糖代谢能力。治疗还显著提高了血清胰岛素与GLP-1浓度，并降低海马区内过度磷酸化tau蛋白的水平，但胰岛素/GLP-1信号通路相关基因的表达未见明显变化。

综上，瑞戈非尼可能通过改善葡萄糖代谢功能和减轻tau蛋白病理发挥神经保护作用，有望成为AD治疗的新策略，但其具体机制与长期疗效仍需进一步研究。