由 diarylmethylium tetrafluoroborate 盐类催化的苯并咪唑衍生物的光介导磺酰化/C–H 活化/环化反应：实验与计算研究

《Advanced Synthesis & Catalysis》：Light Mediated Sulfonylation/C–H Activation/Annulation of Benzimidazoles Derivatives Catalyzed by Diarylmethylium Tetrafluoroborate Salts: An Experimental and Computational Study

　　苯并咪唑衍生物的可见光催化磺酰化/ C–H 活化/环化合成：以 diarylmethylium tetrafluoroborates 为催化剂，在温和条件下实现了多环磺酰基苯并咪唑类化合物的高效合成，反应通过光诱导的磺酰自由基中间体和酸催化自由基链式反应进行，适用于多种取代基的苯并咪唑和炔烃体系。

　　在本研究中，科学家们探索了一种新型的催化方法，利用二芳基甲基??四氟硼酸盐作为催化剂，在可见光照射下实现了对N-炔基苯并咪唑的多步反应，包括磺酰化、C–H键活化以及环化，从而高效合成一系列多环磺酰基苯并咪唑化合物。苯并咪唑作为一类重要的杂环结构，广泛存在于自然界和药物化学中，因其在生物活性和药理学上的多重作用而备受关注。其核心结构不仅赋予化合物良好的药理特性，如抗病毒、抗真菌、抗氧化、降压和抗癌活性，还在材料科学等领域展现出广阔的应用前景。然而，传统方法在合成苯并咪唑衍生物时通常依赖金属催化剂，且反应条件较为苛刻，导致其在绿色化学和可持续合成路线中的应用受限。因此，本研究旨在开发一种无金属、温和条件下的新型反应策略，以提升苯并咪唑衍生物的合成效率和环境友好性。

为了实现这一目标，研究人员选择了二芳基甲基??四氟硼酸盐作为催化剂，这些催化剂具有良好的稳定性，易于制备，并且在可见光条件下表现出显著的活性。通过结合实验和计算方法，他们提出了一个完整的反应机制，其中关键的磺酰基自由基的形成依赖于催化剂与磺酸盐之间的光活性离子对。这种光活性离子对在可见光照射下发生电子转移，从而生成具有反应活性的磺酰基自由基。随后，该自由基通过快速的自由基链式反应，与炔基化合物发生加成，启动一系列的环化过程，最终形成多环结构的产物。整个反应过程在室温下进行，且无需使用有毒的氧化剂或极端条件，这使得其在药物研发和生物活性分子合成中具有重要的应用潜力。

研究团队首先通过优化反应条件，确定了最佳的反应参数。例如，在紫光LED照射下，使用二芳基甲基??四氟硼酸盐（10 mol%）作为催化剂，配合1.3当量的钠苯磺酸盐，以及2.25当量的(+)-酒石酸作为酸添加剂，在二氯甲烷中实现了高效的反应。实验结果表明，在这些条件下，产物3a的产率可达99%，而当使用其他波长的光或减少酸的用量时，产率显著下降。这说明光波长和酸的参与对于反应的成功至关重要。此外，溶剂的选择也对反应效率产生了显著影响，其中乙腈表现出最佳的反应性能，产率高达53%。尽管乙腈的成本高于二氯甲烷，但考虑到其在反应中的高效性，研究人员最终选择了二氯甲烷作为主要反应溶剂，以平衡成本与反应效率。

为了进一步验证反应机制，研究团队进行了多种实验，包括紫外-可见光谱分析、核磁共振（NMR）实验以及自由基捕获实验。实验结果显示，当二芳基甲基??盐与磺酸盐接触时，其吸收光谱发生了显著变化，特别是在可见光区域的吸收峰消失，而在紫外-B区域出现了新的吸收带。这一现象表明，二芳基甲基??盐与磺酸盐之间形成了稳定的光活性离子对。通过NMR实验，研究人员还观察到了产物中某些质子信号的多重性和积分变化，进一步支持了自由基中间体的形成。此外，使用自由基捕获剂（如TEMPO和BHT）进行的实验表明，反应过程中确实涉及自由基路径，且在存在这些捕获剂时，反应产率显著降低，进一步验证了自由基机制的存在。

在计算研究方面，研究团队通过理论模拟分析了反应的相对能量分布和关键过渡态的结构。他们发现，磺酸盐自由基首先与炔基苯并咪唑的C5′位发生加成，生成中间体R-1。随后，该中间体迅速进行分子内加成，形成R-2。在此过程中，酸分子起到了关键作用，通过催化质子转移，使R-2转化为R-3，再进一步转化为R-4。这一系列质子转移过程降低了反应的活化能，使得整个反应得以高效进行。最后，通过酸催化的质子耦合电子转移（PCET）过程，还原的催化剂（VIII•）重新氧化为初始的阳离子形式（VIII?），从而完成催化循环，最终生成目标产物。计算结果还表明，PCET过程在反应中占据主导地位，相较于其他可能的反应路径，如分步还原和质子化，PCET路径更具优势，因为它能够更有效地再生催化剂并促进反应的进行。

通过实验和计算的结合，研究团队成功揭示了这一反应的详细机理。他们发现，光活性离子对的形成是反应的起点，而酸的参与在整个反应过程中起到了至关重要的作用。酸不仅有助于质子转移，还通过PCET过程加速了催化剂的再生，从而维持反应的连续性和高效性。这一发现为设计新的光催化反应提供了理论支持，并且展示了酸在自由基反应中的多功能性。此外，实验结果表明，反应对底物的结构具有良好的容忍性，无论是芳香环上的取代基（如甲基、甲氧基、氯、溴等）还是炔基链的长度变化，均不会显著影响反应的进行。这一特性使得该方法能够广泛应用于多种N-炔基苯并咪唑的合成，从而拓展了其在药物化学和有机合成中的应用范围。

在反应的可扩展性方面，研究团队测试了不同规模的反应条件，并成功将反应放大至1 mmol级别，产率保持在较高水平（80%）。这一结果表明，该方法不仅适用于实验室规模，也具备工业应用的潜力。同时，通过使用不同的磺酸盐（如钠苯磺酸盐、钠对甲苯磺酸盐、钠对氯苯磺酸盐等），研究人员能够合成多种结构的多环磺酰基苯并咪唑化合物，包括七元环的苯并咪唑并氮杂环庚烷（azepine）结构。这些产物的结构多样性进一步验证了该反应方法的灵活性和适用性。

值得注意的是，研究团队还测试了其他类型的杂环化合物，如咪唑和吲哚衍生物，发现这些底物在反应中表现出较差的活性。这一结果提示，苯并咪唑的结构可能在反应中起到关键作用，尤其是在提供稳定的中间体和促进环化反应方面。因此，该反应方法可能更适用于含有苯并咪唑骨架的分子，而非其他类型的杂环化合物。这一发现不仅有助于优化反应条件，也为未来开发新的光催化反应提供了方向。

此外，研究团队还探讨了该反应在药物开发中的潜在应用。多环磺酰基苯并咪唑化合物因其独特的结构和生物活性，被认为在药物研发中具有重要意义。例如，磺酰基基团在许多药物分子中具有重要的功能，如作为生物活性分子的结构单元或作为药物分子的修饰基团。通过该方法合成的产物可能具有多种药理活性，包括抗炎、镇痛和抗癌等。因此，这一反应不仅在有机合成中具有重要价值，也为新药开发提供了新的思路。

总的来说，本研究提出了一种高效、温和且环境友好的光催化方法，能够通过磺酰化、C–H键活化和环化反应，快速合成多种多环磺酰基苯并咪唑化合物。该方法避免了传统金属催化剂的使用，同时保持了高产率和良好的底物适用性。通过实验和计算的结合，研究人员不仅验证了反应的可行性，还深入揭示了其背后的机理，为未来研究提供了理论依据和实验基础。这一成果在药物化学、有机合成和绿色化学领域均具有重要的意义，为开发新的合成方法和探索生物活性分子的结构多样性提供了新的工具。