BNC210：靶向α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nAChR）的负变构调节剂治疗精神疾病的概念验证路径

　　本综述系统总结了新型抗焦虑药物BNC210——一种选择性α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nAChR）负变构调节剂（Negative Allosteric Modulator）的临床前至临床概念验证（Proof-of-Concept, PoC）发展路径。文章重点阐述了其独特的作用机制、在健康受试者中进行的系列Phase 1试验（包括药代动力学(PK)、药效学(PD)、安全性及认知功能影响评估），并利用定量脑电图（qEEG）尼古丁转换试验和胆囊收缩素四肽（CCK-4）恐慌模型成功证明了其靶点 engagement 和抗恐慌活性，为其后续在社交焦虑障碍（SAD）和创伤后应激障碍（PTSD）的Phase 2/3临床试验奠定了坚实基础。

　　

BNC210：一种α7 nAChR负变构调节剂的临床开发与概念验证

摘要

BNC210是一种处于研究阶段的小分子选择性α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nAChR）负变构调节剂（Negative Allosteric Modulator），具有新颖抗焦虑机制。在健康志愿者中进行的一系列Phase 1临床试验中，心理测量测试组合表明，BNC210未引起注意力、认知或记忆损害，对情绪或情绪稳定性无负面影响，也无镇静或成瘾作用，排除了已知抗焦虑化合物的不良副作用。在健康志愿者中，通过使用定量脑电图（qEEG）的尼古丁转换试验证明了其在α7 nAChR的靶点 engagement，并且在胆囊收缩素四肽（CCK-4）恐慌模型中证明了其对恐慌样症状的改善作用。初步临床试验使用BNC210的水混悬液制剂以覆盖广泛的剂量范围；然而，其药代动力学参数表明存在溶解度限制的吸收和显著的食物效应。随后开发了一种具有更高生物利用度的分散片剂制剂，并用于Phase 2和3临床试验。总的来说，Phase 1数据证明了BNC210的支持进行概念验证临床试验的所需特性。BNC210目前正在开发用于社交焦虑障碍（Social Anxiety Disorder）的急性、按需治疗和创伤后应激障碍（Post-Traumatic Stress Disorder, PTSD）的慢性治疗。

引言

BNC210是一种研究中的小分子选择性α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7 nAChR）配体门控阳离子通道负变构调节剂。在动物研究中，α7亚型nAChR调节抗焦虑行为，并且对杏仁核nAChR的拮抗作用减少恐惧相关行为。因此，调节α7 nAChR可能是治疗焦虑和应激相关障碍的有益靶点。BNC210的临床前药理学研究表明，其在多种小鼠和大鼠的焦虑和应激相关障碍行为模型中，在广泛的治疗剂量范围内有效。

在Phase 2临床试验中，BNC210在广泛性焦虑障碍（GAD）、社交焦虑障碍和PTSD患者中显示出疗效。在一项GAD患者的单剂量Phase 2试验中，BNC210显著减少了焦虑诱导的脑异常，使用功能磁共振成像测量，包括在情绪面孔任务中双侧杏仁核对恐惧面孔的反应以及左杏仁核与前扣带皮层之间的连接性。BNC210还显著降低了威胁回避行为的强度和自我报告的焦虑。另一项Phase 2试验在社交焦虑障碍患者（NCT05193409）中评估了按需急性给药的BNC210，使用模拟公开演讲挑战，发现与安慰剂相比，接受BNC210的参与者焦虑水平有所改善。在一项为期12周的PTSD患者Phase 2临床试验（NCT02933606）中，与安慰剂相比，BNC210有效显著降低了PTSD总症状严重程度评分、抑郁和失眠。这些临床试验的结果支持进一步临床评估BNC210用于治疗焦虑和应激相关障碍。

在Phase 2试验之前，进行了Phase 1试验以表征BNC210的安全性、耐受性和药代动力学（PK）。BNC210是一种具有新颖作用机制的抗焦虑化合物。基于已知抗焦虑化合物（如苯二氮卓类药物）的副作用谱，以及尼古丁和其他α7 nAChR激动剂的促认知特性，提出了两个需要研究的安全性问题：即α7 nAChR负变构调节剂是否会对认知产生任何有害影响。在临床前药理学和毒理学研究中，BNC210在多种啮齿类模型中未引起镇静、记忆或运动障碍或身体依赖性，因此缺乏许多与已知抗焦虑药物相关的不良副作用，并且没有显示出认知障碍的迹象。本文报告了在健康志愿者中使用心理测量测试组合进行的一系列Phase 1试验中BNC210缺乏副作用和缺乏认知损害的情况。

开发负变构调节剂的基本原理是，在高唤醒状态（如焦虑和应激相关障碍）下，调节剂可能对α7通路产生显著抑制，而在基础状态下，抑制较少。这可能导致状态依赖性药理活性，从而比传统抗焦虑药提高治疗指数，传统抗焦虑药由于其强直作用可能伴随高负担的镇静不良反应。然而，在人体中证明这种活性是一个挑战，尤其是在没有合适的正电子发射断层扫描（PET）配体的情况下。

我们报告了使用定量脑电图（qEEG）范式与尼古丁转换试验的结果，该试验用于证明在健康人类志愿者中的靶点 engagement。由于BNC210是α7烟碱受体的负变构调节剂，假设BNC210治疗会改变qEEG记录中α2波段对尼古丁的反应。Phase 1试验中的恐慌药理学模型的结果，以及其他Phase 1数据，为在焦虑和应激相关障碍中进行BNC210的概念验证Phase 2临床试验提供了信心。

在健康志愿者中评估了早期水混悬液制剂的药代动力学，该制剂成功用于GAD患者的Phase 2单剂量临床试验。然而，当用于一项为期12周的PTSD门诊患者试验（NCT02933606），指示患者随餐服用BNC210时，群体PK分析显示血浆水平明显低于预期且高度可变。这一发现表明混悬液制剂不适合在受控诊所环境之外给药。暴露-反应模型建立了浓度-效应关系，表明BNC210在PTSD中具有获益潜力，但由于混悬液制剂性能不佳，该试验中未达到意向治疗（intention-to-treat）的总体效果。随后开发了一种喷雾干燥分散片剂制剂，以克服水混悬液的溶解度和生物利用度限制，并用于Phase 2社交焦虑障碍试验（NCT02933609）和第二次PTSD患者试验（NCT02933606），两者均证明了BNC210的初步临床获益。

方法

本文描述的临床试验的关键设计特征列于表1，关键药代动力学和药效学评估的采样计划列于表S1。所有试验均在健康志愿者中进行，除试验BNC210.011招募了同等数量的男性和女性参与者外，其他所有试验均只招募男性参与者。参与者年龄在18至35岁（BNC210.004）、45岁（BNC210.003）、55岁（BNC210.005）或65岁（所有其他试验）之间，总体健康状况良好，无临床意义的肾脏、肝脏、心脏或呼吸系统疾病，无显著的非法药物滥用或过量饮酒史，并且在试验入组前需要停用所有处方药和非处方药。所有试验均经当地人类研究伦理委员会（HREC）/机构审查委员会（IRB）批准，所有参与者均提供书面知情同意书。试验地点和适用的HRECs/IRBs的详细信息在表S2中提供。

制剂

在Phase 1试验中评估了三种制剂：一种由BNC210溶于羟丙基甲基纤维素（HPMC, 0.5% w/v）、solutol (0.1% w/v)、苯甲醇 (0.5% v/v) 和水组成的水混悬液制剂，以及两种剂量强度的片剂制剂（150和225 mg），分别含有30:70 (w/w) BNC210:HPMCAS-MG（羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，MG级）或35:65 (w/w) BNC210:HPMCAS-MG的喷雾干燥分散体。

剂量和给药

在最初的临床试验中，使用了水混悬液制剂。这是为了制造的简便性和能够覆盖广泛的剂量范围。这些试验包括：

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  一项安慰剂对照的首例人体单次递增剂量（SAD）试验（BNC210.001），有八个连续队列，每个队列四名参与者（三名接受BNC210，一名接受安慰剂）。BNC210剂量范围从5到2000 mg，在过夜空腹后给药。
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  一项安慰剂对照SAD试验（BNC210.002），旨在确定在试验BNC210.001中空腹状态下观察到的吸收平台是否可以通过随餐给药BNC210来克服，该试验涉及一个参与者队列（三名接受BNC210，一名接受安慰剂）。单次BNC210剂量为300 mg（在空腹和 fed状态下）以及600、1200和2000 mg（在 fed状态下）给药，剂量之间至少有7天的洗脱期。在 fed状态下，参与者食用FDA标准的高脂肪早餐。
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  一项4路交叉、双模拟、安慰剂和劳拉西泮对照试验（BNC210.003），24名参与者接受单剂量300和2000 mg BNC210（fed状态，高脂肪）与劳拉西泮安慰剂、2 mg劳拉西泮与BNC210安慰剂以及双安慰剂，剂量之间至少有5天的洗脱期。由于劳拉西泮和BNC210达到峰值血浆浓度（Tmax）的预测时间不同，劳拉西泮在BNC210给药后3.5小时以盲法双模拟方式给药。
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  一项2路交叉、安慰剂对照试验，包括注射胆囊收缩素四肽（CCK-4）（BNC210.004），59名参与者接受单剂量2000 mg BNC210（fed状态，高脂肪）和安慰剂，剂量之间至少有5天的洗脱期。
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  一项安慰剂对照多次递增剂量（MAD）试验（BNC210.005），有三个连续队列，每个队列八名参与者（六名接受BNC210，两名接受安慰剂），评估BNC210剂量为150、300和600 mg每日两次（BID；300、600和1200 mg/天），以及第四个队列30名参与者（24名接受BNC210，六名接受安慰剂），剂量水平为1000 mg BID（2000 mg/天）。所有参与者给药8天，并在吃完标准餐后每天两次接受试验药物。

随后开发了一种喷雾干燥分散片剂制剂以克服水混悬液的生物利用度限制。三项开放标签临床试验评估了片剂制剂的PK：

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  一项3路交叉、单剂量试验（BNC210.009），比较混悬液和原型150 mg强度片剂的PK。一个队列的六名参与者全部接受300 mg BNC210，作为混悬液（空腹）和片剂制剂[在空腹和 fed（高脂肪）状态下]，剂量之间至少有5天的洗脱期。
• •
  一项SAD试验（BNC210.010），一个队列的五名参与者全部顺序接受600、900和1200 mg BNC210剂量，使用150 mg强度片剂在空腹状态下，剂量之间至少有5天的洗脱期。
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  一项为期7天的试验（BNC210.011），使用225 mg强度片剂，一个队列的十名参与者（五名女性和五名男性）在第1天和第7天接受900 mg BNC210作为单剂量，并在第2天至第6天BID（1800 mg/天），在食用标准餐后。

药代动力学评估

在试验BNC210.001、BNC210.002、BNC210.005、BNC210.009、BNC210.010和BNC210.011中，根据表S1中的计划进行血浆PK分析的血样采集。用于PK分析的生物分析方法详情见补充信息。PK分析采用标准非房室方法。

药效学评估

在最初的2项BNC210试验（BNC210.001和BNC210.002）中，使用了16项Bond和Lader视觉模拟量表（VAS）来确定是否存在与BNC210给药相关的特定中枢神经系统（CNS）症状特征，因为没有相关的人类先例可以作为可能期望和不期望效应的基础。

随后，在试验BNC210.003中进行了一项全面的潜在CNS效应检查，其中劳拉西泮（一种苯二氮卓类药物）也被纳入作为阳性对照。心理测量测试组合包括：

1. 1.
   已知对镇静药物敏感的措施：
   a. 多项选择反应时间（Multiple Choice Reaction Time）是一项注意力和警觉性评估，测量对视觉刺激产生运动反应所需的时间。
   b. 临界闪烁融合频率（Critical Flicker Fusion Threshold）是一项注意力和警觉性评估，测量视觉处理速度。
   c. 数字符号替换测试（Digit Symbol Substitution Test）通过测量测试中的正确答案数量来评估信息处理速度和持续注意力。
   d. 卡罗林斯卡嗜睡量表（Karolinska Sleepiness Scale）是一个9点自评量表，测量主观嗜睡感。
   e. 峰值眼跳速度（Peak Saccadic Velocity）是眼球运动速度的客观记录，测量视觉运动协调性。
   f. 知觉启动测试（Perceptual Priming Test）用于测量一种无意识的、非意向性的记忆形式，称为内隐记忆。
2. 2.
   CNS活性测量：
   a. 情绪视觉模拟量表（Emotional-VAS, eVAS）是一个自评的10厘米线量表，一端是悲伤面孔，另一端是快乐面孔，用于评估情绪状态。
   b. 定量脑电图（qEEG）用于新的精神药物化合物的精神药理学研究。
3. 3.
   成瘾倾向测量：
   a. 成瘾研究中心清单（ARCI 49）是一个49项测试，测量药物的广泛物理、情感、认知和主观效应，包括(1)苯丙胺样效应（如，能量增加，幸福感），(2)苯齐巨林样效应（如，能量增加，智力生产力），(3)吗啡-苯齐巨林样效应（如，愉快的躯体体验，欣快感），(4)麦角酸二乙酰胺样效应（如，烦躁，躯体不适），和(5)戊巴比妥-氯丙嗪-酒精样效应（如，镇静，精神运动迟缓）。
4. 4.
   神经内分泌生物标志物：
   a. 血清皮质醇
   b. 血清促肾上腺皮质激素（ACTH）

测试在BNC210/安慰剂给药后3.5、6、9和12小时进行。

在试验BNC210.005中使用了名为Plateforme d’études PSYchométriques (PEPSY)的专有心理测量测试组合进行了进一步的认知测试。测试包括选择反应时间、数字警觉性、快速视觉信息处理、学习记忆任务、数字工作记忆、空间工作记忆、Bond和Lader VAS以及ARCI 49。测试在第1天和第8天给药后6小时（大约BNC210的预测Tmax时间）进行。

此外，在试验BNC210.005中，使用尼古丁转换试验寻求BNC210在α7 nAChR靶点 engagement的证据。这包括一系列qEEG记录，以记录在鼻内滴定尼古丁至累积剂量2 mg后α2波段（10至12.5 Hz）的反应幅度。在8分钟的记录（即，依次进行四次2分钟长的qEEG记录：警觉控制，然后闭眼，然后警觉控制，然后闭眼休息）以建立基线（仅使用闭眼时段）后，给予第一剂0.5 mg尼古丁（一个鼻孔喷一次），5分钟后开始2分钟qEEG记录。然后，如果尼古丁仍然耐受良好（基于无恶心、头晕和心悸），则给予另一次喷鼻，交替鼻孔，并进行记录直至累积尼古丁剂量达到2 mg（即，4次喷鼻，每次间隔7分钟）。在第7天，尼古丁挑战在BNC210/安慰剂给药后6小时进行，第1天的基线在大致相同的时间进行。

BNC210对诱导恐慌样症状的影响在注射50 μg CCK-4后进行评估，CCK-4是易感人群中已知的焦虑和恐慌诱导剂（BNC210.004）。CCK-4注射时间安排在BNC210的预期Tmax时间左右（给药后7小时）。使用恐慌症状量表（Panic Symptom Scale, PSS）（一个包含18个项目的工具，源自DSM-III-R定义的恐慌发作诊断标准）和eVAS测量参与者反应。

结果

药代动力学

混悬液制剂

空腹状态下给药后，BNC210的血浆峰值水平出现在给药后1至2小时，并遵循一级动力学下降（BNC210.001；表S3）。在5至2000 mg的剂量范围内，仅有少量药物以原形从尿中排泄（分别为给药剂量的13.6%至0.6%）。在高达50 mg的剂量水平下，浓度-时间曲线下面积（AUC）和最大血浆浓度（Cmax）值大致按剂量比例增加。随着剂量的进一步增加，暴露量持续增加至600 mg，但 beyond that没有明显进一步的暴露量增加。鉴于BNC210的低水溶性，这种随剂量增加而出现的吸收平台归因于溶解度限制的吸收，因此，研究了食物对吸收的影响。

试验BNC210.002（表S4）显示，在300 mg剂量下，随餐给药BNC210时，Cmax增加了一倍多，AUC增加了3.5倍。与空腹状态相反，在600和1200 mg时，暴露量继续以大致剂量比例的方式增加，但在2000 mg时AUC的增加仅比1200 mg时高15%。达到最大浓度的时间（Tmax）在 fed状态下延迟至5至7小时。

在BID给药的MAD试验中（BNC210.005；表S5），与单次给药（第1天）相比，所有剂量组在重复给药（第8天）后观察到Cmax和AUC0-12增加1.8至2.9倍。在多次给予150和300 mg BID后，稳态在第2天达到，在多次给予600和1000 mg BID后，稳态在第6天达到。总体而言，暴露量的增加随着剂量水平的增加而小于剂量比例，在1000 mg BID时稳态AUC0–12的增加仅比600 mg BID时高14%。使用1000 mg BID（2000 mg/天）达到的平均稳态AUC0–12为24.9 mg·h/L。

片剂制剂

开发了一种使用喷雾干燥分散技术的150 mg强度原型片剂制剂，以克服混悬液制剂的溶解度和生物利用度限制。在一项300 mg单剂量PK试验（BNC210.009；表S6）中直接与混悬液制剂进行比较，与混悬液相比，在空腹状态下吸收显著改善，Cmax和AUC分别高出2.5倍和2.3倍（图1）。此外，片剂的食物效应要小得多，与试验BNC210.002中混悬液的3.5倍增加相比，AUC仅随食物增加1.3倍。片剂的Tmax在食物存在下从2小时（空腹）增加到4小时（ fed）。在使用150 mg强度片剂的SAD试验中（BNC210.010；表S7），在空腹状态下，直至最高剂量水平1200 mg，Cmax和AUC的暴露量均按剂量比例增加（图1）。

片剂制剂进一步优化，在使用225 mg强度片剂为期7天的多次给药试验中，以900 mg BID的剂量给药（BNC210.011；表S8），从第3天起达到稳态，第7天的PK参数在男性和女性中相似。在900 mg BID（1800 mg/天）的剂量下，平均稳态AUC0-12为49.4 mg·h/L，这是以混悬液给药1000 mg BID的平均稳态AUC0-12（24.9 mg·h/L）的两倍。

药效学效应

靶点参与

由于BNC210是α7烟碱受体的负变构调节剂，假设BNC210治疗会改变α2波段功率对尼古丁的反应。在试验BNC210.005中，对BNC210 1000 mg BID（2000 mg/天）治疗组中的一个12人亚组进行了事后分析，这些个体在研究揭盲前被确定为对尼古丁有反应者。该分析显示，在1 mg (P = 0.001)、1.5 mg (P = 0.001) 和 2 mg (P = 0.020) 尼古丁剂量下，第1天（基线）和第7天之间的反应存在显著差异，表明在BNC210给药后幅度显著降低（图2）。因为BNC210在这组反应者中抑制了尼古丁诱导的α2波段电位，这些数据表明BNC210对α7 nAChR的靶点参与。抑制是部分的，特别是在2 mg尼古丁时，因为BNC210通过其α7特异性负变构调节，仅抑制了α7的激活，而不是CNS中nAChRs的α4β2激活。

神经内分泌

在这些Phase 1试验中，未测量到BNC210对血清皮质醇或ACTH的一致影响。

主观感受

在四项健康志愿者试验中（BNC210.001、BNC210.002、BNC210.003、BNC210.005），当参与者在未受刺激或基础状态下接受BNC210并被要求用VAS（16项Bond和Lader或eVAS）评价他们的感受时，未检测到对主观感受的影响，而在其中一项试验（BNC210.003）中，作为阳性对照纳入试验的劳拉西泮2 mg，在6小时时间点显示出对eVAS的情绪降低效应（P < 0.05），与安慰剂相比（图3，面板A）。

认知功能

支持BNC210对注意力和认知功能无影响的临床数据来自两项关键试验中使用涉及主观和客观参数的心理测量测试组合。

在安慰剂和劳拉西泮对照试验（BNC210.003）中，24名参与者中的21人以交叉设计接受了所有四种治疗，并被纳入符合方案效能分析集。BNC210未诱导对注意力和处理速度的有害影响，相反，劳拉西泮则存在：

1. 1.
   在多项选择反应时间测试中，BNC210在300或2000 mg时，在任何时间点与安慰剂相比，总反应时间（TRT）均未增加，而劳拉西泮在6小时 (P < 0.001)、9小时 (P < 0.001) 和12小时 (P < 0.05) 时TRT显著高于安慰剂（图3，面板B）。
2. 2.
   在数字符号替换测试中，BNC210在较高剂量2000 mg时在任何时间点均无影响，在300 mg时也无影响，仅在6小时时间点有影响 (P < 0.05)。而劳拉西泮治疗在6小时 (P < 0.001) 和9小时 (P < 0.05) 时间点与安慰剂相比显示出显著效应（图3面板C）。

两项测试（临界闪烁融合频率和知觉启动测试）在该试验中对劳拉西泮不敏感，因此这两项测试的结果不能用于对BNC210得出有效结论。

在试验BNC210.005中使用PEPSY测试组合在第1天和第8天进行测试，BNC210显示对认知没有整体一致的影响（没有表现出性能改善或损害的趋势）。尽管在一些测试中偶尔观察到效应，但这些效应与剂量无关，也与给药天数无关，并且在高达1000 mg BID（2000 mg/天）持续8天的测试中，在不同认知功能测试中没有发现一致性。该试验中没有阳性对照。零星的显著效应可能是由于治疗组的样本量小、用于多重统计检验的模型和/或某些测试中观察到的基线差异大。

镇静作用

BNC210潜在的镇静作用在试验BNC210.003中得到了彻底测试，该试验包括具有已知镇静作用的苯二氮卓类药物劳拉西泮作为阳性对照。在三种不同的镇静测量中未观察到BNC210的效果：

1. 1.
   在卡罗林斯卡嗜睡量表上，与安慰剂相比，劳拉西泮在6小时 (P < 0.001) 和9小时 (P < 0.05) 时间点导致嗜睡感显著增加，而两种BNC210剂量均未增加嗜睡感（图3，面板D）。
2. 2.
   平均最大峰值眼跳速度在6、9和12小时 (P < 0.001) 时，劳拉西泮比安慰剂显著减慢，而峰值眼跳速度对任一种BNC210剂量均未显示任何显著效应（图3，面板E）。
3. 3.
   使用qEEG，与安慰剂相比，劳拉西泮在静息和警觉控制条件下都表现出δ活动增加，这是具有镇静作用药物的典型特征，而BNC210（300和2000 mg）在静息条件下增加了δ EEG活动，但在警觉控制条件下没有。BNC210在警觉控制条件下缺乏效应支持其镇静效应的可能性低，并且其可被刺激逆转。

滥用倾向

在三项临床试验（BNC210.003、BNC210.004、BNC210.005）中使用ARCI 49清单测量，BNC210未产生与任何类别滥用药物相关的临床显著感觉，表明BNC210没有或仅有较低的滥用潜力。在其中一项试验（BNC210.003）中，劳拉西泮2 mg作为对照纳入，在ARCI 49清单上，显示出对主观镇静的显著效应 (P < 0.001) 以及在戊巴比妥-氯丙嗪-酒精和麦角酸二乙酰胺子量表上的烦躁和精神拟态变化 (P < 0.01)，并且在本齐巨林子量表上倾向于得分较低 (P = 0.056)，与安慰剂相比。

脑电图分析

在试验BNC210.003中，使用qEEG确定药物诱导的脑活动变化，并显示劳拉西泮具有苯二氮卓类特征，即δ功率增加，θ和α功率减少，以及从劳拉西泮给药后2.5至8.5小时整个β波段增加，与安慰剂相比。EEG参数的改变非常稳健，因为它们不仅在几乎整个头皮上具有良好的全局效应，而且持续时间长，直至给药后8.5小时。qEEG变化符合低警觉性（即，注意力下降伴随α功率降低）和镇静（即，δ功率增加），如文献中先前所述。BNC210仅在静息条件下产生一些δ功率增加（如上所述），以及α功率小幅减少（仅300 mg剂量），并且仅β-3略有增加。总体而言，BNC210和阳性对照劳拉西泮之间的EEG特征重叠很少，并且推测BNC210的镇静可能性低。

恐慌症状

BNC210在试验BNC210.004中对CCK-4挑战有反应的15名可评估参与者中证明了抗恐慌活性。配对分析显示，在CCK-4注射后10分钟，接受BNC210 2000 mg治疗的参与者与接受安慰剂治疗的参与者相比，在PSS上的总症状评分（症状总数，P < 0.048）和总强度评分 (P < 0.041) 均有显著降低（图4）。eVAS用于主观评估CCK-4注射后情绪稳定性的恢复情况，在15名参与者中，在CCK-4注射后5分钟，与安慰剂相比，BNC210有改善情绪稳定性的趋势 (P = 0.104)（图5）。

安全性与耐受性

在这八项Phase 1试验中，测试剂量高达2000 mg