综述：非洲产AmpC β-内酰胺酶大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的流行率：系统综述和荟萃分析

　　本综述系统分析非洲地区产AmpC β-内酰胺酶（AmpC）的大肠杆菌（E. coli）和肺炎克雷伯菌（K. pneumoniae）的流行情况。研究揭示非洲整体流行率达18.79%，且2016年后显著上升。埃及流行率最高（E. coli: 28.91%, K. pneumoniae: 27.84%），CMY基因为主要耐药基因。建议加强AmpC监测、感染防控和抗生素政策以应对耐药性挑战。

　　

背景

抗菌药物耐药性（AMR）是全球公共卫生的重大威胁，2019年直接导致127万人死亡，其中大肠杆菌和肺炎克雷伯菌是耐药相关死亡最常见的六种病原体之一。非洲西部撒哈拉地区的负担最重，每10万人中有27.3例死亡直接归因于AMR。非洲疾控中心报告指出，AMR在非洲构成日益紧迫的威胁，2019年近130万死亡与AMR相关，监测和控制措施不足加剧了耐药微生物的传播。

革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素敏感性丧失是一个全球性问题，主要由β-内酰胺酶（包括碳青霉烯酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBL）和AmpC β-内酰胺酶）的产生引起。AmpC β-内酰胺酶除碳青霉烯类和第四代头孢菌素外，对大多数β-内酰胺类抗生素耐药，常见于大肠杆菌和肺炎克雷伯菌。AmpC可由染色体或质粒编码，质粒介导的AmpC（pAmpC）通过转化和接合传播，导致广泛耐药。在大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中，pAmpC尤为常见。

质粒介导的AmpC变体根据序列相似性分为五类：CIT（CMY-2型）、EBC（ACT-1型、MIR-1）、DHA、ACC以及FOX和MOX变体。尽管在肠杆菌科中检测到多种AmpC基因，但bla_CMY-2和bla_DHA-1分别是大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中最常见的基因。产AmpC菌是ESBL的隐蔽储存库，两者共存使治疗更加困难，因为AmpC可能掩盖ESBL的识别。

在低收入国家，第三代头孢菌素经验性用于治疗感染，但未能检测AmpC相关耐药可能导致治疗失败。此外，AmpC常与其他多重耐药基因（包括喹诺酮类和其他β-内酰胺酶基因）相关，使临床医生选择有限。因此，识别AmpC对于改善感染个体的治疗管理和提供流行病学数据至关重要。

非洲大量研究关注ESBL和碳青霉烯酶产生菌的流行病学和耐药特性，但关于AmpC产生菌的信息仍然稀缺。需要更全面的研究来了解非洲等低收入地区AmpC产生病原体的负担。

方法

本系统综述和荟萃分析旨在评估非洲产AmpC大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的规模。结果基于系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）指南报告，评审协议在国际系统评审前瞻性注册库（PROSPERO）注册（编号CRD42024501640）。

通过书目数据库和灰色文献广泛搜索文章，使用入口词和组合关键词。使用PubMed、Scopus、Science Direct、Embase等电子数据库以及非洲期刊在线（AJOL）、谷歌学术和ResearchGate等在线资源查找相关文章。此外，使用乔安娜·布里格斯研究所质量评估工具评估纳入研究的质量。符合资格标准的研究数据提取到MS Excel中，并导出到STATA 14版软件进行统计分析。采用随机效应模型计算产AmpC肺炎克雷伯菌的汇总流行率。异质性通过Cochrane Q检验和I2统计量量化。使用漏斗图和Egger检验评估发表偏倚。此外，进行敏感性分析以评估单项研究对汇总效应量的影响。

结果

在2619项确定的研究中，25项研究符合定量分析条件，涉及11908株大肠杆菌和4654株肺炎克雷伯菌分离株。非洲产AmpC大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的总体汇总流行率为18.79%（95%置信区间：15.00, 22.58）。产AmpC大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的汇总流行率分别为15.32%（95%置信区间：12.03, 18.61）和17.25%（95%置信区间：13.18, 21.32）。研究间存在显著异质性（I2=99.0%, p<0.001）。

埃及产AmpC大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的汇总流行率最高，分别为28.91%（14.74, 43.08）和27.84%（8.47, 47.21）。2020年后进行的研究显示产AmpC大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的汇总流行率最高，分别为28.29%（11.78, 44.80）和29.04%（13.13, 44.85），而2016年前进行的研究中流行率最低，大肠杆菌为6.28%（95%置信区间：2.99, 9.58），肺炎克雷伯菌为5.41%（95%置信区间：1.73, 9.09）。

基于AmpC检测方法，表型法测定的产AmpC大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的汇总流行率分别为22.97%（11.87, 34.07）和20.65%（8.04, 33.26）。分子方法测定的流行率较低。Meta回归分析表明，国家、发表年份、样本量、人群类型和AmpC检测方法均不是异质性的显著来源。

漏斗图不对称表明存在发表偏倚，Egger检验进一步证实了这一发现（p<0.05）。Trim and fill分析添加13项额外研究后，非洲产AmpC大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的汇总流行率为1.43%（95%置信区间：-2.569, 5.429）。敏感性分析显示，排除单项研究后，汇总效应量持续保持在总体汇总效应量的95%置信区间内，确认没有单项研究对总体汇总流行率产生显著影响。

讨论

耐药性对医院和社区治疗构成挑战，因为大多数细菌已获得多重抗生素耐药性。AmpC β-内酰胺酶是临床实验室环境中常见检测到的导致耐药的酶。AmpC对窄谱和广谱头孢菌素、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合和氨曲南耐药使其具有临床相关性。

非洲产AmpC大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的总体汇总流行率估计为18.79%（95%置信区间：15.00, 22.58），个体流行率从0.08%到83.7%不等。这一发现得到最近系统综述的支持，该报告显示过去十年产AmpC大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的全球流行率增加。类似地，其他研究也报告肺炎克雷伯菌和大肠杆菌是产生AmpC β-内酰胺酶的主要物种。

本研究表明，肺炎克雷伯菌中CMY是常见检测到的基因，与韩国报告CMY和DHA为最常见基因的研究一致。然而，应知悉特定基因在某些地区可能流行。

基于国家的亚组分析显示，非洲国家间的汇总流行率存在显著差异。但应注意，一些研究可能高估了质粒介导AmpC β-内酰胺酶的流行率，因为它们未区分染色体和质粒介导的AmpC β-内酰胺酶。流行数据可能因应用的方法学、样本量、地理区域、环境、患者类型和不同的感染预防和控制政策而显著变化。此外，埃塞俄比亚和突尼斯等国家的相关研究数量相当有限，因此应谨慎解释这些结果。

本汇总流行率揭示，使用表型法检测的产AmpC大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的流行率高于分子方法。差异的可能原因是表型法敏感性较低，即表型测试的敏感性受到测试分离株中ESBL酶共存的负面影响，或表型测试的抑制效应被ESBL活性掩盖。此外，应注意没有CLSI指南用于检测革兰阴性临床分离株中AmpC介导的耐药性。这可能导致误导性结果，尤其是在表型测试中。

本系统综述和荟萃分析中，观察到≤2016年（6.28%）和>2020年（28.29%）之间的显著趋势，揭示产AmpC大肠杆菌的汇总流行率显著增加。类似地，产AmpC肺炎克雷伯菌的汇总流行率显著上升，从≤2016年的5.41%过渡到>2020年的29.04%。根据《欧洲抗菌药物耐药性监测2022》报告，大肠杆菌的AMR百分比从2016年的14.9%上升到2020年的15.1%。报告还包括肺炎克雷伯菌的AMR率，从2016年的31.4%增加到2020年的33.9%。2020年报告的AMR百分比仍处于高水平，强调需要进一步努力改善抗菌药物管理和感染预防控制（IPC）。

我们从这一发现中理解的重要点是，抗菌药物耐药细菌随时间增加，仍然是一个公共卫生问题。产AmpC大肠杆菌的汇总流行率为15.32%（95%置信区间：12.03, 18.61），I2=98.3%, P<0.001。这一发现与卡尔加里进行的研究不同，其中约96%的大肠杆菌AmpC阳性。广泛变异可能是由于使用表型法检测AmpC生产者、产AmpC大肠杆菌分离株发生的季节性变异（他们在不同季节收集分离株）。季节变异是影响耐药细菌传播的因素之一，包括大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，已在不同研究中显示。

大肠杆菌中主要存在的基因是CMY（46.7%）。这一发现与先前对卡尔加里产AmpC大肠杆菌的基于人群的实验室监测报告（34%）相当。相反，我们的发现高于法国进行的研究（0.09%）。这种广泛变异可能是由于研究人群、标本类型、样本量、AmpC检测方法、地理区域和抗生素使用程度的差异。在AmpC β-内酰胺酶基因中，bla_CMY是来自伴侣动物和人类的大肠杆菌分离株中最流行的AmpC基因。在加拿大、欧洲和美国进行的研究也证实，CMY是大肠杆菌中最常见的质粒头孢菌素酶。

结论

本研究显示非洲过去二十年产AmpC大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的流行率显著增加。持续识别AmpC β-内酰胺酶对于避免治疗失败、协助医生处方最合适抗生素和贡献医院感染控制至关重要。可能需要对菌株进行测序和分型以更好地了解遗传相关性和潜在这种耐药机制的分子流行病学。此外，必须加强抗菌药物耐药性监测系统并实施有效的抗生素政策以应对非洲抗生素耐药性日益严重的威胁。