ETI时代下肺移植格局的演变：对囊性纤维化患者移植预后的警示性研究

　　本文深入探讨了高效调节剂疗法（ETI）对囊性纤维化（CF）肺移植领域的变革性影响，通过对比ETI可用前后移植受者的人口学特征与临床结局，揭示了当代移植人群复杂性增加、术后生存率降低（62.5% vs 84.2%）的新趋势，为临床决策提供了关键循证依据。

　　

ABSTRACT

背景

Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）疗法极大地改变了囊性纤维化（CF）的诊疗格局，包括对需要肺移植的患者群体产生深远影响。本研究旨在描述ETI可用前后接受原发性肺移植受者的队列人口统计学特征和结局。

方法

这是一项描述性研究，分析了多伦多肺移植项目（TLTP）在两个时间段内为CF患者实施的肺移植手术：2019年（ETI前时代）和2021-2023年（ETI后时代）。所有受试者均转诊自多伦多圣迈克尔医院的成人CF项目。数据通过病历审查和多伦多肺移植数据库获取。采用Kaplan-Meier法估算移植后1年的生存概率。

结果

2019年共进行了22例肺移植（19例[86.4%]为原发性移植，3例[13.6%]为再次移植），而ETI后时代进行了11例肺移植（8例[72.7%]为原发性移植，3例[27.3%]为再次移植）。在原发性移植受者中，2019年的中位年龄为29.4岁（范围18.6-67.6岁），而2021-2023年为30.0岁（范围19.1-64.0岁）。在ETI后时代，没有个体携带deltaF508变异，而2019年这一比例为84%。ETI后时代的1年生存概率较低（分别为62.5% 和 84.2%）。

结论

ETI时代的肺移植受者具有更多高风险特征的复杂性，并且移植后结局更差。本研究强调需要进一步研究，以更好地了解ETI对CF人群移植转诊模式、受者特征和移植后结局的影响。

1 引言

囊性纤维化（CF）患者的生存率在过去三十年中持续提高，患有晚期肺病的个体寿命更长。高效调节剂疗法，如ivacaftor以及最近的elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）的可用性，极大地改变了CF护理的格局，甚至对晚期肺病患者也是如此，并减少了需要肺移植的个体数量。尽管ETI的资格是一个不断变化的目标，但据估计，全球约91%的CF个体具有ETI反应性变异。来自法国的数据显示，96%的晚期CF肺病患者在开始ETI治疗后12个月不再符合列入肺移植名单的标准。他们还发现，在这组严重肺功能受损的人群中，开始ETI后对氧气和无创通气的需求减少，肺功能和营养状况显著改善。此外，使用美国CF基金会患者登记数据的真实世界研究报告称，与2019年的历史对照组相比，开始ETI治疗的患者的死亡人数减少了72%，肺移植减少了85%。

尽管自ETI可用以来肺移植手术减少，但对于一些尽管接受了最大程度的药物治疗但病情仍在继续恶化的个体来说，仍然需要肺移植。即使在ETI之前，CF肺移植的格局也在发生变化。一项检查1999年至2013年CF肺移植受者的研究显示，受者年龄增加，移植前呼吸机使用增多，列入名单时的肺功能更低——这可能是由于诊断和管理的改进。ETI代表了一个更重大的转变，尽管只有少数研究考察了其对移植实践的影响，且人口统计学信息非常少。

鉴于ETI时代CF人群健康状况的这一重大转变，尚不清楚先前公布的死亡风险因素和移植后生存估计是否适用于当前需要肺移植的人群。ETI的适应症基于基因型，加拿大卫生部和食品与药物管理局（FDA）最初的批准指出，符合条件的个体必须至少有一个deltaF508拷贝与任何其他CF跨膜传导调节因子（CFTR）变异结合才能开始治疗。这意味着北美大约90%的CF人群有资格使用ETI。因此，向前推进进行移植的个体可能不符合ETI条件，并且其基因型不包含deltaF508。有文献表明，基于基因型，肺移植后的生存存在差异，这进一步证明先前公布的估计可能不再适用。

准确预测这个新时代CF患者移植后的生存对于让患者和护理人员准确描述移植的风险和益处至关重要，这可以影响决策。本研究的目的是描述ETI可用后终末期CF肺病肺移植受者的特征和临床结局，并与ETI前时代的肺移植受者进行比较。

2 方法

2.1 研究设计

这是一项描述性、回顾性研究，分析了一个大型移植中心在两个时间段内为CF进行的肺移植：2019年（ETI前时代）和2021-2023年（ETI后时代）。2020年被排除，因为ETI在2020年初通过加拿大的一项同情使用计划提供给晚期肺病患者；因此，2020年并不能真正反映ETI后时代，但可能包括在获得ETI之前接受移植的个体。值得注意的是，这项研究是在COVID-19大流行期间进行的，当时由于封锁和医院政策，全球实体器官移植减少。这种减少在2020年最为明显，移植数量在2020年后普遍稳定，这为我们排除这一年提供了进一步的理由。

2.2 研究人群

在ETI前后时间段内，在圣迈克尔医院成人CF诊所随访并最终在多伦多肺移植项目（TLTP）接受肺移植的CF个体有资格纳入研究。这两家医院彼此毗邻，拥有长期、协作的关系和共享护理。每个站点的医生定期开会讨论移植候选人，两个站点都定期随访患者。报告了在时间段内接受第二次移植的人数；然而，临床特征和结局仅适用于接受首次肺移植的个体。这项研究得到了圣迈克尔医院研究伦理委员会（REB # 24-099）以及大学健康网络-多伦多总医院（REB# 24-5513）的批准。

2.3 数据来源

移植前的人口统计学和临床数据通过圣迈克尔医院和多伦多总医院的病历审查获得。从医疗记录中提取了在多伦多随访的所有CF患者的详细人口统计学和临床信息。移植后数据和供体特征从TLTP数据库获取，需要时辅以病历审查。TLTP捕获了在多伦多移植项目随访的所有个体移植后过程的详细信息。

2.4 变量

基线人口统计学和移植前特征包括性别、基因型、CF诊断年龄、胰腺状况、移植前微生物学、合并症（包括哮喘、糖尿病和肝病）和药物。我们记录了移植前一年内是否发生已知的CF相关并发症，如气胸、变应性支气管肺曲霉病或咯血。此外，我们还纳入了个体在移植日期前3个月内是否使用口服类固醇。记录了供体信息，包括性别、年龄、吸烟史和缺血时间。获得了与肺移植主要住院过程特别相关的感兴趣变量。记录了移植期间体外膜肺氧合（ECMO）的使用和手术医生报告的总估计失血量。关于住院结局，记录了移植后和患者出院前的总通气天数、ICU总天数和总透析天数。收集了最初24小时内和第一次住院期间输注的红细胞悬液。

2.5 统计分析

使用频率和比例总结分类变量的描述性统计，使用中位数和范围总结连续变量。使用Kaplan-Meier法估计移植后1年的生存概率。所有分析均使用开源软件R版本4.3.1完成。

3 结果

3.1 人口统计学

在TLTP内，2019年因CF接受肺移植的个体数量为22人，占总共209名肺移植受者的11%，而2021-2023年因CF接受肺移植的为11人，占总共538名肺移植受者的2%。2019年，有19例原发性CF肺移植和3例再次移植（13.6%）。2021-2023年，再次移植占个体比例较高，有8人接受了原发性肺移植，3人接受了再次移植（27.3%）。人口统计学和临床特征见表1。

移植年龄在两个时间窗口相似（2019年29岁 vs 2021-2023年30岁）。ETI后时期非白种人个体的比例较高（25%），而ETI前时期为5.3%。ETI后时代的个体均未携带deltaF508变异，而ETI前时期为84.2%，且ETI后时代移植的个体均未接受ETI治疗。基线肺功能和BMI在研究时间窗口之间相似。ETI后时期，更高比例的个体被诊断患有哮喘/变应性支气管肺曲霉病（50.0% vs 36.8%），移植前接受口服皮质类固醇（87.5% vs 31.6%），以及移植前患有CF相关糖尿病（75% vs 57.9%）。

供体特征见表2。ETI前时代供体的中位年龄较大（2019年40岁 vs 2021-2023年32岁）。循环死亡（DCD）和脑死亡（DBD）捐献的比例在两个时代相似。冷缺血时间（CIT）是指从供体肺交叉钳夹到从冷储存中取出植入前的时间。本研究中的热缺血时间（WIT）是指从冷储存中取出到器官再灌注的时间。两个队列的中位WIT相似，ETI后队列的CIT更高。ETI前时代使用离体肺灌注（ex-vivo lung perfusion）的肺比例高于ETI后时期（36.8% vs 12.5%）。

3.2 移植后过程

移植后特征见表1。在加拿大列移植名单时以及整个移植前随访期间，会分配移植紧急程度，特征从1到3，3为最紧急。ETI后时期，50%的个体在因肺移植入院时被认为是状态3，而ETI前时期为26%。ETI后时期ICU的平均天数更长（29天 vs 7天），住院平均时间（43天 vs 22天）和平均透析天数（19天 vs 3天）也更长。

如果术后在移植呼吸科医生或移植外科医生的记录中被确定为一个问题，则记录每个个体的原发性移功能障碍（PGD）。无法获得实际的PaO₂/FiO₂比率，因此本研究未计算。根据上述定义，2019年的19人中有3人（15.8%）发生原发性移植物功能障碍，2021年至2023年的8人中有3人（37.5%）发生。

6个月和12个月的生存概率如图1所示。ETI前窗口的所有原发性肺移植患者均存活出院，而ETI后组为62.5%。对于ETI前时代的个体，90天时100%存活，而ETI后时代为75%。在ETI前时代，6个月内死亡率为5.3%，而ETI后时代为38%。

ETI前时代有3名个体在移植后1年内死亡。死亡原因包括一名个体移植后8个月因肺栓塞伴右侧心力衰竭死亡。此外，移植后9个月因严重误吸导致呼吸衰竭死亡。最后，另一名个体在术后脓肿的情况下，移植后3个月因洋葱伯克霍尔德菌复合体脓毒症死亡。

相比之下，ETI后队列中所有在1年内死亡的3名个体均死于脓毒症。一名患者移植后5天因多重耐药铜绿假单胞菌引起的感染性休克死亡，该菌在移植前住院期间已被识别，术后血培养再次出现。另一名患者在大约移植后2个月死亡，之前经历了复杂的病程，伴有反复的木糖氧化无色杆菌/反硝化菌菌血症和肺炎。最后一名患者在移植后约4个月死亡，伴有胸骨骨髓炎。胸骨组织培养生长出耐万古霉素屎肠球菌和酿酒酵母。

COVID-19、其他呼吸道病毒和CMV与任何死亡无关。根据机构要求，ETI后时代的所有个体在移植前都完全接种了COVID-19疫苗。

4 讨论

在ETI时代，需要肺移植的晚期CF肺病个体的人口统计学和临床特征正在发生变化。我们的研究发现，在ETI后时代，CF个体在成人肺移植中所占比例较低，这与法国、德国和美国的大型研究相似。在我们的研究中，我们发现移植受者中与较差健康结局相关的风险因素比例更高，例如ETI后时间段内的非deltaF508变异或非白种人种族背景。此外，当代的个体在移植前医学上更复杂，并且经历了更复杂的移植后过程，这对包括移植后生存率在内的整体健康结局产生了负面影响。

我们的数据提出了一种可能性，即目前公布的生存指标在向潜在移植候选人提供信息时经常被引用，但可能不再反映CF患者的移植历程，并给出了不切实际的期望。先前一项使用2005年至2016年加拿大和美国CF登记数据的研究报告称，美国1年、3年和5年生存率分别为88.3%、71.8%和60.3%，加拿大分别为90.5%、79.9%和69.7%。这与我们研究中ETI后时代队列62.5%的1年生存率形成鲜明对比。近期时代，移植后6个月内死亡的人数百分比要高得多。CF移植转诊指南于2019年发布，当时ETI尚未广泛使用。该指南预计调节剂疗法可能对大多数CF个体的健康产生重大影响，并且这种益处可能会持续一段时间。现在有发表的文献证实了ETI可以稳定肺功能的戏剧性和深远影响，即使在晚期肺病的情况下也是如此。这意味着人们将以低肺功能存活更长时间，并且需要重新审视晚期肺病患者的生存研究，因为这可能会影响关于肺移植转诊和列入移植名单的讨论。因此，迫切需要进一步研究以描述CF患者移植后的结局。ETI疗法导致全球终末期CF肺病肺移植数量急剧减少是一个值得欢迎的后果；然而，这使得获得给定国家或地区CF移植后结局的稳定和可靠指标变得更加困难。相反，可能需要国际努力来收集可靠的移植后生存估计，并更好地了解这个不断变化的队列中移植后死亡率的潜在可改变风险因素。

国际上CF移植的减少可能对移植项目具有政策和资源影响，要求它们在ETI时代进行调整。移植数量与生存等健康结局相关。我们小组的一项研究报告，高容量中心的移植后中位生存期为8.7年（95% CI 7.9–N/A），而低容量中心为6.2年（95% CI 5.1–7.0）。在低容量中心移植的患者死亡可能性是在高容量中心移植患者的1.32倍（95% CI 1.16–1.49）。因此，在移植中心广泛可用的国家，考虑减少进行CF肺移植的项目以保持专业知识和技术技能并优化结局可能很重要。然而，考虑到更少的项目，必须平衡旅行成本和个人可能因搬迁而经历的其他不便。另一个重要的考虑因素是再次移植的比例正在增加，这是一个更复杂的手术，生存结局更差。展望未来，移植中心需要具备管理这些更复杂病例的专业知识。

健康差异是另一个关键考虑因素。ETI后时代非白种人移植受者比例较高反映了非deltaF508变异的个体更可能是非白种人。几项非移植CF人群的生存研究显示，非白种CF个体的生存率较差，非白种CF人群未移植的死亡风险增加。造成这种差异的因素很多，包括获得护理的机会、社会经济因素或其他健康决定因素。需要进一步研究以了解这些趋势，并确保所有CF个体公平获得先进的CF护理和移植后最佳结局。

ETI后时代移植受者复杂性的增加可能由几个因素造成。该队列包括具有不太常见基因型的个体，移植名单时的紧急程度更高，这可能预示着更严重的表型。此外，该群体更可能是非白种人，这先前与更差的结局相关，并且他们在移植前经历了更复杂的医学问题，如哮喘和皮质类固醇使用。他们移植后的过程也更复杂，透析和ECMO的使用增加。他们插管时间延长，这是多因素造成的，既由于呼吸衰竭，也由于潜在的医学问题，如脓毒症。供体特征没有有意义的差异来解释结局的差异。此外，病情恶化和延迟转诊不是因素，因为在两个时间段内使用了相同的移植转诊指南，并且没有加急转诊。关于供体特征，尽管EVLP协议没有重大变化，但ETI后队列中EVLP的使用减少。这可能是由于队列样本量小，无法解释观察到的结局。尽管较长的缺血时间与较差的结局相关，但WIT和CIT都在可接受的范围内。

可能是随着治疗学让患者寿命更长、低肺功能状态下更稳定，未来的移植受者一代可能会以更复杂的疾病状况进入移植，并且在移植后时期出现并发症的风险更高。这是一个应该优先研究的领域，以便最好地了解如何优化护理并减少该群体的发病率和死亡率。

本研究的优势包括对纳入受试者的全面和详细数据获取。TLTP是全球最大、最古老的CF肺移植项目，1987年进行了首例CF双肺移植，彻底改变了CF护理。因此，近40年后重新评估该中心的CF经验为CF社区提供了关键信息。然而，需要承认其局限性。后一时间窗口进行的移植数量很少，限制了我们发现统计学显著性的能力。这是一个单中心经验，这引发了普遍性的问题；然而，终末期CF肺病肺移植减少的经验已在全球范围内注意到，并且国家CF登记年度数据报告中也注意到了类似的临床和人口统计学变化。需要进一步研究以获取这个新时代最新且可靠的生存指标。当代队列中没有患者在移植时使用ETI；然而，即使使用调节剂治疗的患者最终也可能进展为需要移植的严重肺病。我们的数据不包括该人群的结局信息。

总之，在ETI后时代，进行的原发性移植减少，再次移植增多。可能需要国际努力来获取关于健康结局的最新指标，以及移植特异性结局，如原发性移植物功能障碍、急性排斥和慢性肺移植物功能障碍，在这个新一代移植候选人中。这将为新的肺移植转诊指南提供信息，并为潜在移植候选人提供关于这个不断演变人群中肺移植风险和益处的准确和最新信息。