综述：基于纳米技术的策略克服PROTAC在癌症治疗中的临床限制

　　本综述系统总结了蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）在临床应用中面临的挑战，重点介绍了pH响应型、酶激活型及外源刺激响应型智能PROTAC系统，以及脂质体、聚合物、白蛋白和肽基纳米递送平台的最新进展，为提升肿瘤靶向性和减少系统性毒性提供了创新解决方案。

　　

蛋白降解疗法的临床挑战

蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）作为新一代治疗模式，通过诱导靶蛋白的完全降解而非短暂抑制，展现出革命性治疗潜力。然而临床研究显示，其不良反应与传统小分子药物相似，主要表现为脱靶效应和系统性毒性，这凸显了提升肿瘤特异性的迫切需求。

智能激活型PROTAC系统

为解决上述问题，研究者开发了刺激激活型PROTAC策略：

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  pH响应系统：利用肿瘤微环境酸性特征（pH 6.5-7.0）激活PROTAC分子，实现溶酶体特异性释放
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  酶触发系统：通过肿瘤高表达酶类（如基质金属蛋白酶MMPs、组织蛋白酶）切割 linker 区域释放活性分子
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  外源刺激调控：光控型PROTAC可通过近红外光（NIR）精确控制降解时空分辨率，磁响应系统则借助外部磁场引导靶向蓄积

纳米递送技术突破

纳米技术为解决PROTAC的药代动力学缺陷提供了关键支持：

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  脂质纳米粒（LNPs）：通过EPR效应增强肿瘤富集，并保护PROTAC分子免受血浆蛋白酶降解
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  聚合物胶束：可负载疏水性PROTAC分子，并整合靶向配体（如叶酸、RGD肽）提升细胞内核定位效率
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  白蛋白载体：利用天然白蛋白的GP60转胞作用增强肿瘤穿透性，显著改善生物利用度
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  自组装肽纳米系统：响应肿瘤微环境形成纤维网络，实现持续释放和降低给药频率

临床转化前景

这些杂交系统通过时空控制性干预，显著增强PROTAC的肿瘤特异性降解能力。例如：

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  CDK⁴/⁶降解剂通过pH敏感 linker 实现溶酶体特异性激活
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  BRD⁴靶向PROTAC与金纳米颗粒结合后，光热效应使降解效率提升3.1倍
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  白蛋白结合的ARV-110衍生物在前列腺癌模型中将治疗窗口扩大至原始分子的2.4倍

未来发展方向

当前研究仍需解决载体生物相容性、大规模生产工艺标准化等问题。随着智能材料与生物传感技术的融合，下一代按需激活型PROTAC系统有望实现真正意义上的精准肿瘤治疗。