血清甲基丙二酸水平预测线粒体功能障碍疑似患者的多部位骨密度下降：基于NHANES大数据分析

　　本研究基于NHANES大数据，探讨线粒体功能障碍标志物甲基丙二酸（MMA）与骨密度（BMD）的关联。通过多变量线性回归和限制性立方样条分析，发现血清MMA水平与多个骨骼部位BMD呈显著负相关，且存在非线性剂量反应关系。结果表明MMA升高可能通过线粒体代谢紊乱影响骨健康，为骨质疏松的代谢调控机制提供了新视角，对早期风险评估和干预策略具有重要临床意义。

　　

骨质疏松症作为全球性的公共健康问题，以骨密度（Bone Mineral Density, BMD）降低和骨折风险增加为主要特征，尤其在老年人群中高发。传统上，其风险因素集中于年龄、性别和激素水平等维度，但近年研究发现，代谢紊乱——特别是线粒体功能障碍——可能在骨健康维持中扮演关键角色。线粒体作为细胞能量工厂，其功能异常会导致代谢中间产物积累，其中甲基丙二酸（Methylmalonic Acid, MMA）的升高被视为线粒体功能受损的重要标志。MMA水平异常与多种代谢疾病相关，例如甲基丙二酸血症和维生素B₁₂缺乏症，且已有证据表明MMA可能通过引发氧化应激和能量代谢失衡，进而影响骨骼代谢稳态。然而，关于MMA与骨密度之间的直接关联，尤其在大规模人群中的验证，仍研究甚少。

为此，裴腾博等人利用美国国家健康与营养调查（NHANES）2001–2006及2011–2014年数据，开展了一项横断面研究，旨在分析血清MMA水平与多部位骨密度之间的关联，并探索其间的剂量-反应关系。该研究近日发表于《Journal of Orthopaedic Surgery and Research》，为理解代谢调控在骨质疏松预防和管理中的作用提供了新的科学依据。

研究人员主要应用了多变量线性回归模型和限制性立方样条（RCS）分析，依托NHANES复杂抽样设计并采用MEC权重调整，同时通过多重插补处理缺失数据。研究纳入19393名参与者，涵盖不同年龄、种族、教育背景等多维度协变量，包括体重指数（BMI）、吸烟饮酒状况、糖尿病状态、血清维生素D、钙和肌酐水平等。骨密度使用双能X线吸收测定法（DXA）测量，部位包括全身、骨盆、腰椎（LS）、头部、躯干和胸椎（TS）。

结果首先显示，Log₁₀转换后的MMA水平与所有骨骼部位的BMD均呈负相关（P < 0.0001），且在调整人口学特征、生活方式及临床变量后，该负相关性仍然显著，甚至有所加强。

通过RCS分析进一步揭示，MMA与BMD之间存在非线性关系（P < 0.05），尤其在全身、骨盆、躯干及胸椎部位表现明显。这表明MMA对骨密度的影响并非简单线性，可能存在阈值效应或饱和现象。

分层分析中，MMA与BMD的负相关关系在不同年龄、性别、BMI、维生素D水平等亚组中均保持一致，未发现显著的交互作用（P > 0.05），进一步支持了结果的稳健性。

此外，敏感性分析包括未加权模型、原始MMA值建模以及四分位数分类分析均验证了核心结论的可靠性。

在讨论部分，作者提出MMA可能通过诱导线粒体功能紊乱和氧化应激，影响间充质干细胞（MSC）向成骨细胞分化及造血干细胞（HSC）向破骨细胞分化，从而破坏骨形成与吸收的平衡。MMA作为线粒体代谢副产物，其累积可能抑制线粒体生物合成、呼吸功能和自噬（mitophagy）过程，进而加速骨量丢失。这一机制与既往研究中线粒体DNA（mtDNA）突变、活性氧（ROS）过量产生等理论相吻合。

该研究的结论强调，血清MMA水平升高与多部位骨密度下降显著相关，且独立于传统风险因素。这不仅深化了对骨质疏松代谢基础的理解，也提示MMA可作为骨健康下降的潜在生物标志物。未来需进一步开展纵向研究和机制实验，明确MMA在骨代谢中的具体作用路径，并为针对线粒体代谢的骨质疏松预防和治疗策略提供依据。