综述：超越ATP合酶抑制：寡霉素A的化学多样化、生物活性及治疗潜力

　　本综述系统探讨了寡霉素A（Oligomycin A）从传统线粒体ATP合酶（F0亚基）抑制剂向多领域治疗剂的转化历程，重点阐释了其通过抑制P-糖蛋白（P-gp）逆转肿瘤多药耐药、调控瓦博格效应（Warburg effect）的机制，并分析了结构导向衍生物（如bedaquiline和spiropiperidine类化合物）在抗细菌和缺血再灌注损伤治疗中的设计突破。同时指出其临床转化面临的毒性、溶解性和环境残留等挑战，以及PEG化修饰和联合用药（如与多西他赛联用）等新兴解决方案，为优化其治疗潜力提供重要参考。

　　

ABSTRACT

寡霉素A最初被鉴定为大环内酯类抗生素和线粒体ATP合酶抑制剂，近年来已从实验室工具化合物转变为具有广阔治疗和工业应用前景的多功能分子。其通过不可逆抑制ATP合酶的F₀亚基，阻断ATP合成过程，并揭示了肿瘤细胞的代谢脆弱性——例如瓦博格效应（Warburg effect），以及通过抑制P-糖蛋白（P-gp）逆转多药耐药（MDR）的机制。

作用机制与生物活性

寡霉素A的结合靶点为ATP合酶中构成质子通道的c10环。这一特异性相互作用不仅为设计新型抗菌药物提供了结构基础，例如由此衍生的bedaquiline（一种抗结核候选药物），还启发了一系列结构优化策略。比如，以其为母核开发的螺哌啶衍生物在实验模型中显示出对缺血再灌注损伤的保护效应，表明其应用范围正从抗癌、抗菌扩展至心脑血管疾病领域。

化学修饰与衍生化

尽管活性显著，寡霉素A的直接应用受限于较强的系统毒性、水溶性差以及在环境中持久性高等问题。近年来，研究者通过化学修饰改善其药代动力学特性，其中聚乙二醇化（PEGylation）技术被用于增强溶解性和生物相容性。此外，与现有化疗药物（如多西他赛）联用，可显著提高对耐药肿瘤的选择性杀伤，并减少脱靶效应。

挑战与前景

当前研究仍面临一大核心挑战：如何在提升疗效的同时降低毒性和环境残留。未来研究需集中于理性药物设计，进一步明确构效关系，并发展靶向递送系统。本篇综述全面总结了寡霉素A及其衍生物的作用机制和生物活性进展，为开发具有潜在治疗应用价值的生物活性剂提供了重要见解，也为后续转化研究指明了方向。

Conflicts of Interest

作者声明无利益冲突。