PARP抑制剂再挑战在复发性上皮性卵巢癌中的临床疗效：中国单中心经验

　　【推荐语】为解决PARP抑制剂(PARPis)耐药后治疗策略缺失的问题，研究人员开展了一项回顾性研究，探索PARPis再挑战在复发性上皮性卵巢癌(EOC)患者中的疗效。结果显示：BRCA1/2突变患者及对前次化疗达完全缓解(CR)者获益更显著，中位TTNT2达8.2个月和11.1个月。该研究为PARPis耐药患者提供了重要的再治疗依据。

　　

上皮性卵巢癌(EOC)是全球女性癌症死亡的主要原因之一，每年约造成20.8万人死亡。在中国，2022年新增病例约6.11万例，死亡3.26万例，防治形势严峻。约10%-15%的卵巢癌患者携带BRCA1/2基因胚系突变。PARP抑制剂(PARPis)通过抑制癌细胞DNA损伤修复机制，尤其在BRCA1/2突变患者中显示出显著疗效。然而，与许多抗癌治疗一样，PARPis在初始有效后常出现耐药，导致疾病进展。对于PARPis耐药后的治疗策略，目前尚未形成共识，成为临床实践的难点。

近年来，回顾性研究和OReO/ENGOT Ov-38试验初步表明，对前次铂类化疗有响应的患者可能从PARPis再治疗中获益。然而，中国人群中的相关数据仍缺乏。为此，袁华等人在《Journal of Ovarian Research》发表论文，探讨了PARPis再挑战在中国复发性EOC患者中的临床疗效。

本研究为单中心回顾性分析，纳入了2018年1月至2022年3月在中国医学科学院肿瘤医院妇科肿瘤科接受过2线PARPis维持治疗的31例EOC患者。所有患者均在先前化疗后达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR)。研究排除了使用抗血管生成药物（如贝伐珠单抗或阿帕替尼）的患者。关键方法包括：采用下一代测序(NGS)检测BRCA1/2基因突变；收集完整病历资料，分析临床病理特征、治疗模式和结局指标；主要观察指标为时间至下次治疗(TTNT)，定义为从开始PARPis治疗到开始下一线治疗的时间；使用Kaplan-Meier法和log-rank检验进行生存分析。

研究结果显示，31例患者中，20例(64.5%)携带BRCA1/2突变。患者诊断中位年龄为54岁，61.3%为FIGO III期，全部为高级别浆液性卵巢癌。87.1%的患者接受了肿瘤细胞减灭术并达到R0/R1切除。96.8%的患者首次复发为铂敏感复发。

PARPi1治疗中，64.5%患者使用奥拉帕利(olaparib)，32.3%使用尼拉帕利(niraparib)。54.8%接受PARPi1作为复发后维持治疗。所有患者均因疾病进展停用PARPi1。PARPi2治疗中，51.6%使用奥拉帕利，38.7%使用尼拉帕利，所有患者均将PARPi2用于复发后维持治疗。数据截止时，25.8%的患者仍在接受治疗。

治疗持续时间方面，整个队列中PARPi1和PARPi2的中位持续时间分别为11.2个月和4.8个月。在停用PARPi2的患者中，91.3%的患者的PARPi1持续时间长于PARPi2。

生存分析显示，中位随访46.5个月，16.1%的患者死亡，5年总生存(OS)率为76.0%。整个队列的中位TTNT1和TTNT2分别为12.4个月和7.7个月。BRCA1/2突变患者的TTNT1显著优于野生型患者(中位TTNT1：17.3 vs 10.4个月，P=0.005)。TTNT2在突变患者中也有延长(8.2 vs 5.0个月)，但差异无统计学意义(P=0.890)。对前次化疗达CR的患者TTNT1和TTNT2均显著优于PR患者(中位TTNT1：16.4 vs 7.6个月，P=0.001；中位TTNT2：11.1 vs 4.9个月，P=0.003)。

血液学毒性方面，PARPi1治疗期间，29.0%患者发生PARPis相关贫血，均为I-II级；22.6%发生血小板减少，也无III-IV级事件。PARPi2治疗期间，贫血发生率达51.6%，全部为I-II级；血小板减少发生率为38.7%，其中1例(3.2%)为III级。在PARPi1治疗期间发生贫血或血小板减少的患者中，分别有77.8%和85.7%在PARPi2治疗期间再次发生相同毒性。60.0%的血小板减少发生在PARPis治疗8周内。

研究结论表明，PARPis耐药的复发性EOC患者可能从PARPis再治疗中获益，特别是对前次化疗达CR的患者。BRCA1/2突变患者比野生型患者更可能从再治疗中获益。贫血和血小板在再治疗患者中更为常见。小部分患者从PARPis再治疗中的获益时间超过前次PARPis治疗。

讨论部分强调，这是中国人群中关于PARPis再挑战的最大规模研究之一。结果与OReO/ENGOT Ov-38试验和既往回顾性研究一致，支持对特定患者群体进行PARPis再挑战。同源重组缺陷(HRD)和铂类敏感性是预测PARPis疗效的潜在生物标志物。BRCA1/2突变患者获益更多，但再治疗的益处有限，这与近期研究一致。对前次化疗达CR的患者TTNT2更长，与其他研究发现的CA-125水平和基线内脏疾病存在是最佳预测因子相呼应。了解并克服PARPis耐药机制对再治疗选择至关重要，联合策略如ceralasertib+奥拉帕利、尼拉帕利+贝伐珠单抗可能重新敏化耐药细胞。PARPis再挑战在EOC中的确切作用需更多试验验证。血液学毒性在再治疗中更常见，需密切监测血常规。

本研究存在回顾性设计和单中心数据的局限性，结果解读需谨慎。PARPis再挑战应在前瞻性研究中进一步验证。