综述：PAI-1在皮肤恶性肿瘤中的作用：肿瘤进展与治疗耐药性的核心调控因子

　　本综述系统阐述了纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）在皮肤恶性肿瘤中的核心作用。PAI-1通过诱导衰老相关分泌表型（SASP）、调控PD-L1表达及招募肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等机制塑造免疫抑制微环境（TME），其抑制剂TM5614在抗PD-1耐药黑色素瘤中展现显著疗效，为克服免疫治疗耐药提供了新策略。

　　

PAI-1在皮肤恶性肿瘤中的多面性作用

PAI-1（纤溶酶原激活物抑制剂-1）作为一种多功能的丝氨酸蛋白酶抑制剂，在皮肤恶性肿瘤的生物学行为中扮演着核心角色。除了经典的纤溶调控功能外，PAI-1通过促进免疫抑制、血管生成、细胞衰老和组织重塑等多种机制驱动肿瘤进展。其在侵袭性皮肤黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌（cSCC）、皮肤血管肉瘤（CAS）和蕈样肉芽肿（MF）中表达显著升高，并与不良临床结局密切相关。

PAI-1作为衰老诱导因子在皮肤癌进展中的作用

皮肤包含多种易发生衰老的细胞类型，如表皮角质形成细胞、真皮成纤维细胞、黑素细胞和免疫细胞。衰老细胞分泌的衰老相关分泌表型（SASP）因子（包括细胞因子、趋化因子、生长因子和基质金属蛋白酶）能重编程周围细胞行为。紫外线（UV）照射通过诱导角质形成细胞和成纤维细胞中p16^INK4a表达促进细胞衰老，这些衰老细胞分泌的IL-6、CCL2和MMP3等SASP因子通过招募M2型巨噬细胞和调节性T细胞（Tregs）驱动免疫抑制性肿瘤微环境的形成。

PAI-1通过激活p53/p21通路和诱导SASP促进细胞衰老。研究表明，PAI-1能直接增强肿瘤细胞中可溶性PD-L1（sPD-L1）的产生，从而通过抑制抗肿瘤免疫促进免疫逃逸。在人类脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，PAI-1过表达会增加SA-β-gal活性并激活p53、p21、p16和Rb，诱导细胞衰老。这些衰老内皮细胞分泌的SASP因子（IL-6、IL-8、MMP3）可进一步作用于肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和癌症相关成纤维细胞（CAFs），促进肿瘤发生。

在蕈样肉芽肿（MF）中，低分子量透明质酸（LMWHA）是SASP的诱导因子之一。在肿瘤期MF中，血清PAI-1水平升高，下游SASP因子如MMP-9较早期MF显著增加。贝沙罗汀通过抑制透明质酸合成酶（HAS1和HAS2）的表达抑制肿瘤生长，同时上调PPARγ和SIRT6，抑制p-FoxO3a和炎症细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α），表明其可能通过抑制SASP相关炎症发挥治疗作用。

PAI-1在黑色素瘤中的定位与功能

PAI-1通过多种机制参与黑色素瘤进展：促进TAMs的M2极化、上调肿瘤细胞PD-L1表达、增加sPD-L1释放，从而导致局部免疫抑制。此外，PAI-1抑制TAMs产生T细胞相关趋化因子，同时增强SASP相关趋化因子CXCL5的表达。

在胰腺癌模型中，来自 irradiated tumors 的PAI-1通过血液循环到达远处肿瘤，通过LRP1/p65通路转录激活SFRP2和ACTA2，诱导周细胞向CAFs转化。这些SFRP2⁺ CAFs形成血管周围生态位，促进M2型TAMs积累并减少CD8⁺ T细胞，从而形成免疫抑制性微环境。

临床研究显示，PAI-1抑制剂TM5614在抗PD-1疗法（包括纳武利尤单抗）耐药的不可切除黑色素瘤患者中表现出显著活性。在27例患者的方案集中分析（PPS）队列中，TM5614与纳武利尤单抗联合治疗的客观缓解率（ORR）达到25.9%，中位无进展生存期（PFS）为174天。事后分析发现，非应答者中SASP因子CXCL2和IL-16显著升高。此外，IL4I1（一种由IL-4诱导的基因）通过增强芳烃受体（AhR）信号传导促进肿瘤生长，而PD-L1表达通过AhR信号传导上调，导致对免疫检查点抑制剂（ICIs）的耐药性。

PAI-1在皮肤血管肉瘤（CAS）中的定位与功能

新生血管形成在实体瘤的进展和扩散中起关键作用。血管生成需要内皮细胞和平滑肌细胞响应血管生成刺激物的迁移，其中纤溶酶介导的细胞外基质重塑是核心过程。PAI-1通过抑制尿激酶型和组织型纤溶酶原激活物（uPA和tPA）的活性，导致肿瘤微环境（TME）内血栓形成，从而促进血管生成并支持肿瘤细胞存活。

PAI-1通过与玻连蛋白结合使内皮细胞（ECs）能够脱离并向纤连蛋白富集区域迁移，进而促进血管生成。它还保护ECs免受由活化、脱离、缺氧或血管内皮生长因子（VEGF）暴露引发的Fas配体诱导的凋亡，进一步增强TME中的血管生成活性。

在血管恶性肿瘤CAS中，组织学特征为表达PAI-1的内皮肿瘤细胞脱离，这些细胞刺激VEGF-C、IL-23p19和CXCL5等促血管生成SASP因子的产生。CAS表达多种血管生成生长因子，包括VEGFR 1/2/3的转录本增加。IL-23p19促进M2型巨噬细胞和中性粒细胞向肿瘤浸润，诱导TGF-β、IL-10和VEGF分泌，从而上调CD31和Ki67等肿瘤增殖标志物，促进血管生成和肿瘤生长。CXCL5通过降低HUVECs上的内皮标志物（CD31、VE-钙黏蛋白）同时增加间质标志物（α-SMA、纤连蛋白）促进内皮-间质转化（EndMT）。IL-17A作为CXCL5的上游诱导因子，通过STAT3激活促进EndMT，并与PAI-1和CXCL5形成自分泌环，促进炎症、血管生成和纤维化。

PAI-1在cSCC、BCC和其他皮肤癌中的定位与作用

在cSCC中，PAI-1在光化性角化病和放射性皮炎等癌前病变的血管内皮细胞和成纤维细胞中早期诱导表达，其表达集中在肿瘤边缘，在肿瘤进展过程中参与基质重塑和血管生成。在cSCC肿瘤细胞中，TGF-β1和EGF共刺激显著增加PAI-1表达，增强细胞侵袭性和可塑性，导致上皮-间质转化（EMT）样变化（纺锤形形态和细胞间黏附丧失）。PAI-1通过EGFR-MEK-ERK通路转录激活，并与MMPs和uPA/uPAR系统协同作用。

与cSCC和黑色素瘤不同，基底细胞癌（BCC）中PAI-1的表达有限。在BCC中，PAI-1阻碍uPA活性，阻断纤溶酶原向纤溶酶的转化，减少细胞外基质降解，促进局部肿瘤侵袭。PAI-1还促进uPA-uPAR复合物的内吞和溶酶体降解，从细胞表面移除uPAR，随后减弱侵袭相关信号传导。这种调控机制可能支持局部肿瘤生长，同时限制过度血管生成和远处扩散。

在蕈样肉芽肿（MF）中，早期疾病通常预后良好，但伴随肿瘤形成的晚期（IIB期或更高）预后较差。血清PAI-1和MMP-9水平在肿瘤期MF中显著升高。PAI-1作用于肿瘤细胞和TAMs，间接促进肿瘤血管生成，提示PAI-1与MMP-9可能作为MF的预后标志物或治疗靶点。

未来展望

积累的证据表明，PAI-1通过免疫抑制、血管生成、EMT/EndMT和衰老相关通路等多种机制，在广泛皮肤恶性肿瘤的肿瘤进展中作为核心调控因子。因此，靶向PAI-1代表了克服当前免疫检查点抑制剂耐药性和改善黑色素瘤、cSCC、CAS和MF等皮肤癌临床结局的有前景的治疗策略。

PAI-1抑制剂（特别是TM5614）的临床开发在抗PD-1耐药黑色素瘤患者中显示出令人鼓舞的初步结果，目前正在进行II期和III期临床试验评估。未来需要识别预测性生物标志物（如循环SASP因子CXCL5、IL-16、PAI-1表达水平和衰老相关基因特征）以分层可能从PAI-1靶向治疗中获益的患者。更深入的机制研究将揭示PAI-1如何调控肿瘤微环境（包括CAF和TAM功能、免疫细胞排斥和细胞外基质重塑），为合理联合治疗设计提供信息。这些可能包括共同靶向IL-17/IL-23轴、AhR信号传导或衰老通路与PAI-1抑制相结合。鉴于PAI-1的背景依赖和浓度依赖效应，未来研究应旨在阐明不同肿瘤类型和阶段中PAI-1表达的阈值水平和时空动态。