综述：KDM5去甲基化酶在癌症治疗抵抗中的作用

　　本综述系统阐述了KDM5去甲基化酶家族（KDM5A/B/C/D）通过调控组蛋白H3K4me2/3去甲基化，在癌症化疗抵抗、免疫逃逸、靶向治疗抵抗和放疗抵抗中的核心作用。文章详细解析了其分子结构、催化机制，并通过大量临床前研究证实了KDM5通过调控PTEN/PI3K/AKT、STING、cGAS等关键通路诱导治疗抵抗，为开发靶向KDM5的联合治疗策略提供了重要理论依据。

　　

在癌症治疗领域，耐药性始终是导致治疗失败的关键因素。近年来，表观遗传调控在治疗抵抗中的作用日益受到关注，其中组蛋白H3K4甲基化/去甲基化平衡的失调尤为突出。KDM5去甲基化酶家族作为H3K4me2/3的关键调控因子，通过复杂的分子机制介导了多种癌症的治疗抵抗。

KDM5去甲基化酶的结构与催化机制

KDM5家族包括四个高度同源的成员：KDM5A、KDM5B、KDM5C和KDM5D。它们在结构上包含五个保守结构域：N端的Jumonji（JmjN）结构域、AT-rich交互结构域（ARID）、催化活性的JmjC结构域、含锌指结构域（Znf）以及2-3个植物同源结构域（PHD）。其中KDM5A和KDM5B还包含第三个PHD结构域（PHD3）。这些结构域各司其职：JmjN与JmjC协同维持蛋白稳定性，ARID负责识别特定DNA序列，而PHD结构域则通过识别未甲基化或甲基化的H3K4来增强去甲基化酶活性并调控底物特异性。

催化机制方面，KDM5酶依赖Fe²⁺、α-酮戊二酸（2OG）、H₂O和O₂作为辅因子，特异性去除H3K4me3/2甲基标记。这些标记通常富集在基因转录起始位点（TSS），其水平变化直接影响基因转录活性，进而参与肿瘤发生、发展及耐药性形成。

KDM5去甲基化酶与化疗抵抗

KDM5家族在不同癌种中通过多样化的机制介导化疗耐药。在胶质母细胞瘤中，KDM5A通过未知机制导致对替莫唑胺（TMZ）的耐药。在卵巢癌中，KDM5A过表达通过抑制p21和BAK1表达，减少紫杉醇诱导的细胞死亡。胰腺导管腺癌（PDAC）中，KDM5A敲除可降低对吉西他滨的耐药性。

KDM5B的促耐药机制更为多样：在黑色素瘤中通过持续激活线粒体呼吸链促进顺铂耐药；在神经母细胞瘤中通过Jagged/Notch信号轴和上皮间质转化（EMT）诱导顺铂抵抗；在胃癌中，HSP90通过抑制KDM5B的泛素化降解，稳定KDM5B蛋白，使其募集XRCC1至DNA损伤位点增强修复，从而导致顺铂耐药。

KDM5C在结直肠癌中意外地发挥耐药抑制功能，通过下调ABCC1转运蛋白表达，减少药物外排而增加化疗敏感性。KDM5D则在前列腺癌中通过抑制雄激素受体（AR）信号通路和MYBL2表达，增强多西他赛和卡巴他赛的疗效。

KDM5去甲基化酶与免疫逃逸

KDM5家族在肿瘤免疫调控中扮演着复杂角色。KDM5A在卵巢癌中通过抑制MHC-I类分子HLA-A的表达，限制CD8⁺T细胞的抗肿瘤反应。相反，在黑色素瘤中，KDM5A通过抑制PTEN表达，激活PI3K-AKT-S6K1信号通路上调PD-L1表达，从而增强免疫检查点抑制剂（ICB）疗效。

KDM5B则主要促进免疫逃逸：在非小细胞肺癌（NSCLC）中抑制癌睾丸抗原（NY-ESO-1、MAGE-A1/A3）表达，减少特异性T细胞识别；在乳腺癌、结直肠癌和HPV阳性头颈癌中，通过抑制STING表达，抑制cGAS-STING通路介的干扰素产生和免疫应答。

KDM5去甲基化酶与靶向治疗抵抗

KDM5A和KDM5B在靶向治疗耐药中起重要作用。在肺腺癌中，KDM5A沉默可增加吉非替尼敏感性；在HER2⁺乳腺癌中，KDM5A敲低增强曲妥珠单抗疗效。KDM5B在肝细胞癌中通过抑制PTEN表达，激活PI3K/Akt通路导致索拉非尼耐药；在ER⁺乳腺癌中，KDM5A/B通过调控转录异质性促进氟维司群耐药。

在黑色素瘤中，KDM5B介导对BRAF抑制剂（PLX4720、PLX4032）和MEK抑制剂（曲美替尼）的耐药，其机制包括调控细胞周期、DNA修复和细胞死亡相关基因表达，以及促进药物耐受性CD34^-细胞亚群的形成。

KDM5去甲基化酶与放疗抵抗

在胶质母细胞瘤中，放疗诱导的DNA损伤激活AMPK磷酸化，进而磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白（RB），使其与KDM5A解离，导致CD47启动子区去甲基化受阻，CD47表达上调进而抑制巨噬细胞吞噬功能并促进M2样极化，最终导致放疗抵抗。

KDM5B在肺腺癌中受HIF-1α调控并通过抑制PTEN表达降低放疗敏感性；在肺鳞癌中通过去除DNA损伤位点的H3K4me3标记，激活同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）修复通路介导放疗抵抗；在食管鳞癌中通过抑制PIK3C3表达抑制凋亡、细胞周期阻滞和自噬，降低放疗敏感性。

靶向KDM5去甲基化酶的治疗策略与挑战

针对KDM5家族的小分子抑制剂如CPI-455、KDOAM-25和JIB-04等已在临床前研究中显示出良好效果。这些药物通过竞争性结合Jumonji催化结构域，提高全局H3K4me3水平，抑制肿瘤细胞增殖。然而，其临床应用仍面临诸多挑战：Jumonji家族去甲基化酶间的结构同源性导致脱靶效应；KDM5A和KDM5B的功能冗余可能引起补偿性上调；肿瘤细胞的表观遗传可塑性可能通过染色质状态重编程产生逃逸机制。

联合治疗策略有望克服这些局限。CPI-455与化疗药物或PARP抑制剂联用，在耐药癌症模型中显示协同效应。表观遗传重编程可能增强肿瘤对免疫检查点阻断的敏感性，为表观遗传-免疫联合治疗提供新方向。

结论

KDM5去甲基化酶家族通过多种分子机制广泛参与癌症治疗抵抗，成为克服耐药性的有希望靶点。深入理解KDM5在不同癌症背景下的具体作用机制，将有助于开发精准的表观遗传治疗策略，改善癌症患者治疗效果和生存质量。未来研究应着重于生物标志物驱动的患者分层、异构体特异性抑制剂的开发，以及深入了解KDM5在肿瘤异质性和耐药动力学中的作用。