综述：眼科中防腐剂日益上升的重要性：从眼内炎预防到眼部感染治疗

　　本综述系统探讨了防腐剂在眼科感染防治中的关键作用。随着抗生素耐药性（AMR）问题日益严峻，以聚维酮碘（PVP-I）为代表的广谱防腐剂因其高效杀菌、不易耐药及成本低廉等优势，逐渐成为术前预防（如白内障手术、玻璃体内注射）和眼部感染治疗（如腺病毒性角结膜炎、细菌性角膜炎）的重要选择。文章还深入分析了氯己定（CHX）、聚六亚甲基双胍（PHMB）、次氯酸（HOCl）等多种防腐剂的特性及临床应用前景。

　　

引言

术后眼内炎（Postoperative Endophthalmitis, POE）是一种罕见但严重的眼内感染，若未得到及时妥善处理，可导致不可逆的视力丧失。其发生源于感染性微生物通过直接接种（如眼内手术、穿透性创伤）或邻近组织连续扩散进入眼内。随着玻璃体内药物治疗（如抗血管内皮生长因子药物）的广泛应用，感染风险也随之增加。感染源多样，包括患者眼睑边缘和结膜定植的细菌、医护人员、手术器械、溶液及人工晶体。微生物趋势表明，表皮葡萄球菌（S. epidermidis）和未指定的凝固酶阴性葡萄球菌（Coagulase-Negative Staphylococci, CoNS）是最常见的病原体。真菌性眼内炎通常由白色念珠菌（Candida albicans）引起，主要影响免疫功能低下的患者群体。POE的管理依赖于针对最常见致病菌及时启动经验性抗生素治疗。然而，抗菌素耐药性（Antimicrobial Resistance, AMR）已成为全球最紧迫的健康挑战之一。在此背景下，眼科干预性操作前使用防腐剂已成为关键预防策略。研究表明，使用有效的防腐剂能显著降低术后感染发生率，从而最大限度降低眼内炎风险。

氯己定

氯己定（Chlorhexidine, CHX）是一种阳离子双胍类广谱抗菌剂，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、某些酵母菌和病毒有效。其抗菌机制涉及附着于细菌细胞膜、穿透并导致细胞内含物泄漏，引起细胞质凝固、裂解和死亡。纯CHX不溶于水，故其可溶性盐（如葡萄糖酸氯己定）被用于消毒制剂。其抗菌效果受环境条件和化学特性影响，最适pH范围为5-7，并呈现剂量依赖性：低浓度（0.02-0.06%）时呈抑菌作用，高浓度（>0.12%）时则为杀菌作用。CHX传统上用于治疗棘阿米巴角膜炎和消毒隐形眼镜，浓度0.05-0.2%被认为对眼科使用是安全的。对于对PVP-I敏感的患者，CHX被视为安全有效的替代品。多项研究比较了CHX和PVP-I在玻璃体内注射（IVI）前作为防腐剂的效果，结果显示两者在眼内炎发生率和视觉结局上无显著差异。CHX展现出更良好的安全性和疼痛 profile，且与眼内炎病例中检出的表皮葡萄球菌阳性培养较少相关。尽管CHX显示出良好的杀菌特性，但其在 ocular surface 上进行有效消毒所需的最佳浓度和作用时间仍存在不确定性。体外研究表明，0.0008%是CHX对常见眼部菌群的最小杀菌浓度，0.1% CHX比5% PVP-I具有更强的杀菌特性，但此效应仅在18-24小时孵育后变得明显。然而，在临床环境中，泪膜成分（如蛋白质）可能会结合并部分中和低浓度的防腐剂，从而在保持抗菌活性的同时保护角膜细胞。

聚六亚甲基双胍

聚六亚甲基双胍（Polyhexamethylene Biguanide, PHMB）是一种广谱防腐剂，对病毒、革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌和真菌均有效。其通过相互作用于磷脂膜并破坏DNA复制和修复机制起作用，从而预防或显著阻碍耐药菌株的出现。PHMB在推荐浓度下具有低风险性和良好耐受性，使其成为眼科可行的防腐剂。0.02% PHMB滴眼液被广泛认为是棘阿米巴角膜炎的主要疗法。研究表明，在IVI患者中，PHMB消毒 achieved 的眼内炎发生率（0.037%）与PVP-I相当，同时引起更轻的眼表刺激和更少的疑似眼内炎误报病例。尽管PHMB需要更长的停留时间（约10分钟），但其较弱的刺激性可能增强患者舒适度和治疗依从性。然而，有数据表明，高于推荐浓度的PHMB可导致眼表不可逆损伤，表现为结膜炎、角膜混浊和血管化。其毒性可能受使用时间和浓度的影响， prolonged 或 intensive 治疗会显著增加组织损伤风险。但也有研究显示0.08% PHMB单药局部治疗可成功治愈棘阿米巴角膜炎。这些 ambiguous 的研究结果使得PHMB并非术前消毒的首选方案。最近的动物研究表明，0.01% PHMB角膜基质内注射可能是安全的，而0.02%会导致显著的组织损伤，这表明了明确的剂量依赖性毒性。因此，PHMB更多地被用作眼用溶液中的防腐剂而非主要活性成分。PHMB因其广谱抗菌活性、低耐药风险性和良好耐受性而成为眼科有前景的防腐剂。鉴于其与PVP-I相当的疗效和更少的副作用，PHMB可能在特定眼科应用中成为有价值的替代品，不过仍需进一步研究探索其在术前消毒中的作用。

盐酸匹氯西定

盐酸匹氯西定（Picloxydine Dihydrochloride）是一种广谱防腐剂。它通过破坏细菌细胞壁和质膜，导致细胞完整性丧失和细胞内成分泄漏，最终引起细胞裂解。然而，关于其在眼科应用的研究有限。研究表明，盐酸匹氯西定对结膜细菌分离株（包括多重耐药菌株）具有很强的 antiseptic 活性，使其成为IVI感染预防的一个有前途的选择。市售的0.05%滴眼液可能为PVP-I提供了一个方便且耐受性良好的替代方案。

脂质体臭氧油

臭氧（Ozone）是一种高活性氧化剂气体分子，由三原子氧组成。它具有已知的杀菌、抗病毒、抗真菌和抗炎特性，因此被用于皮肤科的各种医疗应用、眼科术前消毒和牙科感染控制。其抗菌作用归因于两种机制：首先，与脂质体接触后直接氧化病原体表面，导致臭氧渗透、水解和含氧化合物的产生；其次，通过这些含氧化合物诱导的修饰改变病原体的结构和功能。多项研究证明了脂质体臭氧油（Liposomal Ozonated Oil, LOO）在眼科的功效。研究表明，LOO对最常见的眼部病原体金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌具有强大的杀菌作用。此外，未观察到对角质形成细胞的毒性，甚至促进了细胞增殖。这些发现表明LOO不仅提供抗菌益处，还支持组织再生。而且，其良好的耐受性使其与传统防腐剂区分开来。与可能引起 ocular irritation 和干燥的PVP-I和CHX不同，LOO被设计为与眼表更具生物相容性。临床试验进一步支持了其在眼科的实际应用。一项在白内障手术患者中进行的IV期研究表明，术前3天每日四次使用0.5% LOO眼用溶液，能有效减少眼部微生物菌群，且无不良反应报告。此外，在接受玻璃体内注射的患者中进行的OPERA研究发现，LOO在减少微生物负载方面与5% PVP-I表现相当，同时耐受性更好。鉴于其强大的抗菌特性、低不良事件发生率以及促进组织修复的能力，LOO代表了一种有前途的传统防腐剂替代品，尤其适用于眼科术前准备。

次氯酸

次氯酸（Hypochlorous Acid, HOCl）是一种弱酸，作为免疫细胞（包括中性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞）中细胞毒性髓过氧化物酶系统的组成部分自然产生。它通过使吞噬细胞能够杀死多种细菌、病毒和真菌人类病原体，在先天免疫反应中扮演着关键角色。凭借其广谱抗菌特性，HOCl在医学上有多种应用，包括皮肤科、伤口愈合、眼部护理和牙科。在降低组胺、白细胞介素-2（IL-2）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）活性的同时，它可以减少炎症因子并最大限度地减少刺激和瘙痒的发展。此外，HOCl已被证明可以控制生物膜并促进 ocular epithelium 的伤口愈合。研究指出，在治疗与毛囊蠕形螨相关的睑缘炎时，0.01% HOCl与其他清洁产品相比提供了最高水平的患者舒适度。研究调查了5%和2.5% PVP-I与0.01% HOCl的抗菌效果比较。结果表明，在防止角巩膜组织上的细菌生长方面，5% PVP-I和2.5% PVP-I均比HOCl更有效。此外，一项研究发现，在白内障手术前使用HOCl溶液消毒的患者结膜拭子中，与使用10% PVP-I溶液处理的患者相比，含有更高数量的阳性细菌培养物。这些发现表明HOCl在外科手术环境中的消毒效果可能存在局限性。有证据支持使用HOCl作为辅助治疗管理眼部感染以及 ocular surgery 前后清洁眼周区域。需要进一步的研究来全面评估HOCl消毒对眼部菌群的影响。

聚维酮碘

长期以来，碘一直被公认为是一种广谱防腐剂。临床上，它以聚维酮碘（Povidone-Iodine, PVP-I）的形式使用，这是一种聚乙烯吡咯烷酮聚合物和碘的复合物。它对多种细菌、真菌、原生动物和病毒有效。PVP-I的抗菌机制涉及释放双原子游离碘（I₂），其穿透靶细胞并破坏细胞质膜和细胞质。此过程干扰微生物代谢和结构完整性，最终导致细胞裂解。众所周知，PVP-I是眼部手术前预防的金标准。研究证明了其在降低术后眼内炎发生率方面的有效性。研究表明，当用10 mL 1.0% PVP-I冲洗结膜囊时，眼内炎病例减少。PVP-I以各种浓度使用，通常范围从1%到10%。当前美国眼科学会和欧洲白内障与屈光外科医师学会的建议是在手术前使用5% PVP-I。 alternatively，有人提出了一种在白内障手术过程中重复应用稀释PVP-I（每30秒0.25%）的给药策略——频繁应用有助于消除在初始PVP-I应用中存活下来的细菌或在手术过程中迁移到手术区域的细菌，同时对眼部组织的毒性较小。在手术过程中每20-30秒用眼部组织良好耐受的浓度的稀释聚维酮碘重复冲洗，通过消除结膜菌群来最大限度地降低眼内炎风险，从而减少细菌进入眼内 compartment。一些研究表明，多次应用稀释PVP-I的累积效应在减少细菌负载方面与单次高浓度应用一样有效。然而，高浓度的PVP-I会因毒性而损伤组织，并且一些患者对其敏感。这种敏感性可能表现为结膜充血、轻度至重度刺激和疼痛。在这种情况下，应考虑使用替代防腐剂。研究发现，接受斑贴测试的患者中有三分之一对眼科药物有过敏性接触性皮炎。总共有37.5%的测试患者对至少一种眼科过敏原有接触性过敏，其中PVP-I（29%）是一个重要的致敏剂。因此，对于敏感患者可能需要替代防腐剂。

盐酸奥替尼啶

盐酸奥替尼啶（Octenidine Dihydrochloride）是一种合成抗菌分子，对细菌和真菌具有广谱活性。它已用于皮肤、粘膜和伤口消毒超过30年。由于静电和疏水相互作用，盐酸奥替尼啶与革兰氏阴性菌的表面结合并破坏外膜。随后，盐酸奥替尼啶分子更深地穿透，损伤内膜，从而导致细菌裂解。盐酸奥替尼啶显示出优于其他防腐剂（如CHX）的功效， owing to 缺乏酰胺和酯结构，这导致潜在代谢物的毒性较低。盐酸奥替尼啶在低浓度下快速起效，最小杀菌浓度（MBCs）范围从1μg/mL到32μg/mL，具体取决于目标微生物。此外，盐酸奥替尼啶是已知唯一一种局部活性可持续长达48小时的防腐剂。盐酸奥替尼啶还具有非特异性作用机制，降低了耐药性发展的风险。一项体外研究表明，盐酸奥替尼啶对棘阿米巴属（Acanthamoeba spp.）包囊和滋养体表现出强大的活性。在眼科领域，一项研究涉及352名接受上眼睑成形术的患者，其中使用盐酸奥替尼啶作为唯一的防腐剂。未观察到术后感染，匹配或超过了该手术已公布的感染率（0.04-0.2%）。仍需要进一步的眼科特异性研究来确认盐酸奥替尼啶的最佳剂量、眼部耐受性和常规操作前使用的长期安全性。

讨论

预防

术前，防腐剂预防在眼内手术（如白内障手术和玻璃体内注射）前至关重要，以减少结膜细菌负载和预防眼内炎。研究表明，应用有效的防腐剂——如PVP-I、CHX、HOCl、PHMB、LOO、盐酸奥替尼啶和盐酸匹氯西定——可以显著降低术后感染的发生率，从而最大限度地降低眼内炎风险。最大的挑战是确定这些物质针对POE主要潜在致病源的最佳浓度，同时避免对眼部组织的毒性作用。PVP-I因其对正常微生物群、病原体的广谱功效和快速作用而被视为金标准。实验研究表明，2.5%或更高浓度的PVP-I单次应用即可有效消除表皮葡萄球菌，而三次30秒应用0.7%或更高浓度可实现至少3-log₁₀的减少，符合美国食品药品监督管理局要求，并支持替代给药方案以优化杀菌效果。术前准备的有效性不仅取决于微生物和细菌负载，还取决于其他风险因素，如手术类型和持续时间以及患者的合并症。

治疗

除了预防之外，防腐剂是外部眼部感染的重要治疗选择，可单独使用或作为辅助药物。例如，在棘阿米巴角膜炎中，防腐剂双胍类是一线疗法。PHMB和CHX几十年来一直被用作对抗棘阿米巴滋养体和包囊的有效药物。关于病毒性结膜炎，目前尚无批准的滴眼液；因此，已研究使用防腐剂来减少病毒载量。PVP-I已证明能够灭活腺病毒并加速症状缓解。例如，据报道，单次冲洗5% PVI可显著减少结膜腺病毒滴度，并相对于支持性护理改善临床结果。此外，在成人腺病毒性结膜炎中的试验表明，1-0.6% PVP-I与0.1%地塞米松联合的眼用混悬液显著改善了临床 resolution 和腺病毒清除率，与单独使用类固醇或人工泪液相比，具有良好的耐受性，并防止了上皮下浸润的发展。历史上，除结膜炎外，PVP-I在治疗感染性角膜炎（包括角膜溃疡）方面有着悠久的使用历史，通常作为辅助疗法。然而，新的证据支持PVP-I单药疗法在某些情况下的功效。一项随机对照试验表明，对于细菌性角膜炎，1.25% PVP-I不劣于局部抗生素，并且在资源有限的人群中观察到更短的中位愈合时间。有少数病例报告描述了低浓度PVP-I如何解决对常规治疗无反应的持续性角膜溃疡。类似地，最近的一份报告描述了一例对标准抗真菌药无反应的多重耐药枝孢菌（Cladosporium）真菌性角膜炎，在使用5% PVP-I作为最后一线治疗时成功治愈。这些发现支持了PVP-I across a spectrum of 外部眼部感染的治疗多功能性。HOCl也表现出杀病毒和杀菌活性，研究发现局部使用HOCl对 resolution 病毒性和细菌性结膜炎都非常有效。HOCl眼睑溶液具有广谱抗菌活性，对眼表温和，可显著改善睑缘炎体征、泪液稳定性和患者症状。LOO在管理睑缘炎/睑结膜炎方面也显示出疗效：在一项前瞻性 pilot 研究中，使用LOO滴剂4周导致眼睑炎症评分和症状问卷显著降低，且无不良反应报告。这些发现证实了眼科防腐剂的多功能性，其治疗作用范围从管理罕见但严重的眼部感染到治疗流行的外部疾病（如病毒性结膜炎和睑缘炎）。

结论

眼内炎是眼科手术的严重并发症，可能导致永久性视力丧失，这凸显了有效感染预防策略的必要性。虽然抗生素对治疗至关重要，但日益增长的AMR问题强调需要更加关注防腐剂预防。PVP-I仍然是术前消毒的金标准，但替代品如CHX、HOCl、PHMB、LOO、盐酸匹氯西定和盐酸奥替尼啶提供了有前途的选择。这些防腐剂表现出强大的抗菌功效、低耐药风险性和良好的眼部耐受性。需要进一步的研究来优化浓度和作用时间，以最大限度地提高其在预防术后感染和管理眼部感染方面的有效性。