综述：用于优化乳腺癌靶向给药的先进外泌体工程技术的最新进展——通过调节外泌体功能实现

　　本综述系统探讨了工程化外泌体（exosomes）作为靶向药物递送平台在乳腺癌（BC）治疗中的前沿进展。文章详细阐述了通过生物、化学、核苷酸及免疫学方法对外泌体进行功能化修饰（如装载化疗药物、siRNA、miRNA等），以增强其靶向性、降低脱靶效应，并克服肿瘤微环境（TME）屏障。尽管临床前研究显示出巨大潜力，但作者指出外泌体临床应用仍面临分离标准化、规模化生产及临床转化等挑战，需进一步优化以推动其从生物标志物向治疗干预转变。

　　

引言

乳腺癌（BC）仍是全球女性癌症相关死亡的最常见原因，其发病率持续上升。2022年全球预测新增230万例病例和67万例死亡。尽管早期检测技术和 established 治疗方法（如根治性乳房切除术、化学治疗、免疫治疗和联合治疗）有所发展，BC患者仍面临严重转移、复发和耐药性问题。传统化疗靶向快速分裂细胞（包括癌细胞），但也会损伤患者体内的健康细胞。靶向治疗通过识别标记物（如蛋白质或膜脂组成）将药物特异性递送至靶细胞，从而最小化非特异性药物靶向。在此背景下，工程化外泌体显示出通过精确靶向癌细胞显著改善BC治疗结果的潜力。

细胞外囊泡（EV）在正常和病理生理条件下由几乎所有原核和真核细胞分泌。EV由脂质双层界定，无法自行复制。细胞分泌多种细胞外囊泡，如外泌体、微囊泡、凋亡小体等。外泌体起源于内体系统，其直径通常小于200纳米。外泌体通过质膜两次内陷形成：首先质膜向内折叠形成杯状结构，形成早期分选内体（ESE），包含细胞表面蛋白和可溶性细胞外分子；ESE成熟为晚期分选内体（LSE），其膜再次向内折叠形成更小的囊泡（即腔内囊泡，ILV），LSE含ILV称为多囊泡体（MVB）。MVB可与溶酶体融合并在细胞内降解，或与质膜融合将ILV作为外泌体释放到细胞外空间。一旦释放到细胞外空间，它们被细胞摄取并最终递送其内容物（如蛋白质、DNA和RNA）。外泌体通过受体介导的内吞作用、网格蛋白包被凹坑和脂筏等途径被受体细胞摄取。此外，外泌体可通过小窝、吞噬作用或微胞饮进入，允许非特异性吞噬细胞外 material。

由于其 cargo 携带能力和信号启动潜力，外泌体被用作高度有前景的药物载体。与其他药物载体相比，外泌体表现出优异的生物相容性、靶向能力、低毒性和高传递效率。根据 recent 研究，使用生物工程技术改变外泌体可以 greatly 增强其治疗有用性和范围，以提高其药物携带能力。因此，外泌体在临床医学和生物医学研究中越来越受欢迎。Kumar等人2024年表明，工程化外泌体可以延长药物保留时间，并在酸性pH（5.5）下成功释放药物，这与肿瘤微环境相似。工程化外泌体在治疗BC方面具有安全性、智能性、仿生性和控制释放优势。为了最大化其治疗潜力，开发高效的提取和表征技术至关重要。分离和表征外泌体的限制使其成为开发新型外泌体 based 诊断测试和疗法的困难候选者。由于EV亚型的物理化学特性重叠或相同，开发可靠的外泌体分离方法具有挑战性。为了提供对BC治疗工程化外泌体的全面知识，本综述试图揭示工程化外泌体作为治疗载体的潜力。

外泌体的分离与表征

分离外泌体对于研究其生物活性和在癌症治疗中的应用至关重要。为了确保外泌体适合治疗用途，已开发了几种分离方法，不仅将它们与其他细胞外囊泡分离并检查其物理化学特性，而且还要获得 significant 产量。直径、形状、密度和特定蛋白质作为标记的存在最常反映EV的物理化学特性。最流行的外泌体分离方法是超速离心（UC），也被视为“金标准”。该技术使用高速离心根据外泌体的沉淀特性分离它们并去除细胞碎片。离心速率也用于分离不同的EV亚型。基于囊泡大小没有明显差异，因为外泌体（30-100纳米直径）和微囊泡（100-1000纳米）的典型大小范围极大重叠。然而，该方法的主要缺点包括需要较长时间和强剪切应力可能损伤外泌体。除UC外，尺寸排阻色谱（SEC）、顺序过滤和超滤也用于分离外泌体。SEC是非破坏性、可靠且价格合理的，但需要仔细优化以避免MV污染。免疫亲和捕获方法使用抗CD63和抗CD9抗体靶向外泌体表面蛋白。尽管它提供高特异性和纯度，但不适用于大规模分离。然后是沉淀技术，使用聚乙二醇（PEG）等聚合物导致外泌体沉淀。虽然快速简单，但非外泌体颗粒可能污染它。尽管方法范围广泛，但同质化和临床级外泌体的生产和可扩展性仍是其临床转化的主要瓶颈。每种外泌体分离方法本身都有 distinct 优势和限制。成本高效且设置最小的方法可能以产量和纯度为代价，反之亦然。此外，外泌体的异质性导致批次间变异性与EV亚型重叠群体，不利地影响其可重复性和标准化。因此，理解外泌体亲本来源的性质并进一步制定稳健的工作流程以广泛处理和表征外泌体至关重要。

理解外泌体的生物学作用并将它们与EV区分开取决于外泌体标记。外泌体膜包括四跨膜蛋白，如CD81、CD63和CD9，它们参与膜融合、信号传导和蛋白质 trafficking，并被用作外泌体的外部标记。MVB的生产和ILV的生成严重依赖于ESCRT复合物组件，包括TSG101、ALIX、HRS和flotilin，被用作内部标记。外泌体富含热休克蛋白，包括Hsp70和Hsp90，也被用作外泌体的内部标记，将它们与其他EV区分开。

为了最大化和转化外泌体的治疗潜力，外泌体的战略修饰和高效的药物加载技术对于确保稳定和靶向的药物递送至关重要。

药物加载到外泌体的机制

改变外泌体的技术因其治疗用途和药物递送潜力而吸引了大量兴趣。它 broadly 分为两种类型：内源性和外源性。

为确保治疗性 cargo 自发整合，内源性修饰涉及在释放外泌体之前改变亲本细胞。例如，与抗肿瘤药物共培养后，间充质基质细胞（MSC）可以 develop potent 抗肿瘤活性，因为它们能够吸收然后通过EV释放药物。某些生物活性化合物可能使用转染技术（如电穿孔或病毒载体介导的程序）有效加载到供体细胞中，确保它们通过外泌体释放。然而，内源性技术有时需要广泛调整，并且可能具有低产量和效率。另一方面，对预先分离的外泌体进行外源性修饰通过直接将 cargo 加载到外泌体中提供更多灵活性和效率。有多种方式将药物加载到外泌体中。首先，共孵育是一种简单流行的技术，涉及将药物与外泌体结合以 enable 被动扩散。简单地将药物与外泌体孵育导致药物沿浓度梯度与外泌体融合。疏水性药物可以与囊泡膜脂层结合，导致药物溶解度增加。其次，超声处理和电穿孔分别使用超声波和电脉冲暂时打开外泌体膜，允许核酸、药物和其他小分子被摄取。其中，超声处理可以将大量药物纳入外泌体。而使用电穿孔，疏水性药物、siRNA和miRNA可以被纳入。Kumar等人2023年比较了超声处理、室温孵育和使用去污剂孵育的药物加载 efficacy，并报告超声处理比其他方法具有更好的封装特性。Kim等人2016年报告超声处理方法比电穿孔具有更多的药物封装 capacity。另一个尖端技术是基于皂苷处理的药物加载到外泌体中。皂苷是一种表面活性剂分子，可以与细胞膜中的胆固醇形成复合物并 generate 孔，从而导致膜透化增加。此外，挤出技术用于将药物加载到外泌体中。来自供体细胞的外泌体与药物混合，然后放入基于注射器的脂质挤出器中，该挤出器具有多孔膜（大小范围从100到400纳米）在调节温度下。在挤出过程中，外泌体膜与药物彻底结合。Fuhrmann等人2015年证明皂苷化比挤出和电穿孔具有更多的疏水性药物封装效率。冻融循环可以通过改变外泌体膜的结构 encourage 药物加载。在这种方法中，药物和外泌体在室温下孵育 predetermined 时间。然后将组合快速冷冻在-80°C或液氮中并在室温下解冻。为了确保药物封装，该过程至少进行三次。此外，药物化合物可以通过化学缀合方法附着到外泌体表面，包括疏水相互作用或共价键。共价键也可以通过化学方式创建，以直接将分子附加到外泌体表面。点击化学或铜催化的叠氮-炔环加成是完美的用于小和大化合物到外泌体表面的生物缀合，提高靶向能力。外源性技术提供更大的药物加载效率，但它们需要仔细调整并可能改变外泌体的完整性。总的来说，工程化外泌体提供了一个有前景的药物递送平台。然而，为了提高它们的临床有用性，需要更多修饰技术的发展。在下一节中，我们详细阐述了用于高效药物加载的不同外泌体修饰技术。

外泌体的修饰

修饰外泌体对于提高精确药物递送至癌细胞的效率至关重要。通过改变其表面或 payload，可以改变外泌体的生物学特性以实现特定的治疗应用。外泌体的修饰可以显著增强靶向效果，并通过增强外泌体的生物利用度、分布、靶向能力和免疫入侵来最小化药物的脱靶效应。表面工程化的外泌体可以跨越肿瘤微环境（TME）的生物学屏障，研究表明，装载长春新碱的小型外泌体（<30纳米）比大型脂质体或外泌体（>100纳米）具有更深的肿瘤穿透效率。小型外泌体的穿透水平为12.4μg/g，而大型外泌体在肿瘤中的积累为7.1μg/g。装载紫杉醇的工程化外泌体在靶向肿瘤组织中积累18.7μg/g，而在正常组织中积累3.2μg/g，这显示其巨大的肿瘤靶向能力。外泌体的修饰大致可分为四种类型：生物、化学、核苷酸和免疫学。

值得注意的是，结合多种策略已被用于显示它协同增强外泌体的治疗潜力。

生物修饰

生物修饰通过遗传融合膜结合蛋白引入靶向 motif，如肽和蛋白质。短的单链寡核苷酸具有三维结构，称为适体。适体对癌细胞具有高亲和力和特异性，用于生物修饰外泌体。适体和特定靶向肽是主要的生物修饰剂，转化天然外泌体并使它们能够特异性靶向癌细胞。例如，三阴性乳腺癌（TNBC）细胞过表达间质-上皮转化因子c-Met，通过用c-Met靶向适体修饰外泌体表面来靶向。另一种有用的方法是通过基因工程将新特性引入外泌体。归巢肽（癌细胞特异性配体）与位于外泌体表面的跨膜蛋白（融合蛋白）相互作用。外泌体供体细胞用编码融合蛋白的质粒转染。这导致某些外泌体表面具有融合蛋白并特异性于某些靶点。最流行的外泌体表面蛋白用于显示靶向 motif 是Lamp2b。Lamp2b是溶酶体相关膜蛋白（Lamp）家族的成员，主要定位于溶酶体和内体。树突状细胞衍生的外泌体高度表达Lamp2b蛋白 on 它们的表面。研究人员证明，Lamp2b的N末端可能附着在外泌体表面的靶向序列上，可用于癌症治疗。在一个实验中，静脉注射表达av-整合素特异性iRGD肽（CRGDKGPDC）与Lamp-2B连接并带有阿霉素（Dox）的外泌体 effectively 减少了整合素阳性BC细胞。类似地，HEK293T细胞用编码Lamp2b-DARPin G3嵌合基因的 lentiviral vector 转导，导致融合蛋白的稳定表达。由这些修饰细胞分泌的外泌体被分离、表征，并随后加载siRNA用于靶向递送至SKBR3细胞。重要的是， resulting 工程化外泌体表面显示DARPin G3，促进与HER2/Neu表达细胞的特异性结合。这些功能化表面修饰的外泌体 demonstrated 有效递送siRNA分子的能力，突出了它们作为针对BC的靶向基因治疗的通用高效平台的潜力。Nam HB Tran,2023年证明，工程化外泌体显示单或双肿瘤穿透肽，iRGD和tLyp1 on 它们的表面并加载阿霉素，这些生物修饰的外泌体 strongly 增强了阿霉素在MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌细胞系中的摄取。Li等人2020年表明，使用透明质酸（HA）进行膜修饰是递送药物至CD44表达BC细胞的有效方式。它是一种创新方法，使用透明质酸（HA）修饰的牛奶外泌体（mExo）用于选择性运输阿霉素（Dox）至CD44过表达肿瘤细胞。通过将HA与DSPE-PEG2000功能化，研究人员 enabled 自发掺入Dox加载的牛奶外泌体（mEXO）的磷脂双层中。 resulting 纳米载体HA-mExo-Dox表现出选择性摄取由CD44过表达BC细胞，导致增强的药物递送和增加肿瘤细胞死亡 in vitro。以类似方式，叶酸可用于外泌体表面修饰。Zhang等人2014年表明，74% ER/PR阴性和80% TNBC细胞表面表达叶酸受体。叶酸（FA）缀合导致通过受体介导的内吞作用 enhanced 内吞作用进入FA受体过表达乳腺癌细胞。外泌体表面生物修饰 with FA 以靶向TNBC细胞并递送Erastin， which 诱导铁死亡介导的细胞死亡。Kumar等人2022年成功使用FA修饰的牛外泌体将紫杉醇和5-氟尿嘧啶药物递送至BC细胞。吲哚菁绿（ICG），一种声敏剂，增加乳腺癌细胞中的ROS生成并触发细胞凋亡。FA缀合的ICG加载外泌体（FA-ExoICG）可用于 greatly 改善ICG的水稳定性和BC细胞的细胞摄取。合成脂质体作为药物递送剂有几个缺点，如低生物相容性和免疫排斥；然而，脂质体与外泌体融合可以帮助克服这些问题。Malle等人2024年表明，混合外泌体作为药物递送工具表现出比合成脂质体更低的毒性和更低的免疫原性。脂质体和外泌体的融合也可用于递送药物 against BC。尽管生物表面修饰提高了精确药物递送，但它也有几个缺点。多个配体与外泌体表面的结合可能干扰外泌体的特性和功能，因为它刺激水环境中的脂质积累。类似地，在混合外泌体中，外泌体膜蛋白的方向和完整性发生了变化，这干扰了它们的功能。混合外泌体的大小也大于天然外泌体，这可能降低其肿瘤穿透效力。

核苷酸修饰

据报道，外泌体可以通过外泌体-内吞作用过程将各种功能化核苷酸递送到细胞中以治疗癌症。工程化外泌体可以将靶向遗传物质或转基因转移到肿瘤部位，在那里它 sustained 表达而没有任何 adverse 效应。随着CRISPR/Cas9介导的基因组编辑的兴起，通过外泌体递送编码Cas9的质粒也被尝试。然而，基于外泌体的DNA递送方法的使用受到限制，因为外泌体尺寸 tiny 且包装大DNA的效率极低。RNA based 治疗比DNA based 治疗更有益。少于0.10%的细胞质DNA到达细胞核，这限制了DNA based 治疗的有效性。相比之下，mRNA进入细胞质后直接翻译，导致高效的基因表达。HER2阳性人BC细胞通过外泌体给予编码HChrR6的mRNA（通过用XPort/HChrR6编码质粒转染细胞产生），导致几乎完全生长抑制BC细胞。这标志着外泌体介导的外源mRNA递送的初始治疗益处。后来，使用相同技术治疗HER2阳性人BC细胞，其中来自HEK293细胞的外泌体用于在系统使用时将功能性HChrR6 mRNA运输到HER2阳性BC细胞 with 前药CB1954，这些外泌体通过激活前药停止了HER2阳性人BC异种移植在无胸腺小鼠中的发展。另一种由外泌体递送至肿瘤部位的RNA是siRNA，其长度约为25 bp，可以与靶mRNA完全互补。这可能导致基因沉默。为了治疗ER阳性乳腺癌，将BCL-2 siRNA加载到自然杀伤（NK）细胞衍生的外泌体中，这增加了BC细胞的凋亡。转移相关蛋白1（MTA1）导致BC中的肿瘤进展和耐药性。使用针对MTA1的siRNA通过外泌体递送以敲低MTA1蛋白表达，从而增强药物敏感性并抑制肿瘤进展。MEK1影响TNBC细胞的增殖、迁移和侵袭。装载抗MEK1 siRNA的外泌体可以通过递送siRNA至肿瘤细胞抑制BC细胞的EMT转变。Micro RNA（miRNA）是另一种用于控制细胞中特定mRNA表达的小RNA分子。在许多癌症类型中，这些miRNA被下调，这有助于肿瘤进展和癌细胞向其他组织侵袭。K.P. O'Brien,2018年表明，通过使用核苷酸修饰的外泌体递送miR-379可以抑制BC生长。类似地，装载miR-130的外泌体可以将促肿瘤巨噬细胞转化为抗肿瘤巨噬细胞并抑制BC进展。当通过修饰外泌体递送时，miR-34a可以减少MDA-MB-231 BC细胞中的迁移和侵袭。miRNA-381在许多癌症细胞类型中下调，包括TNBC。装载miR-381的外泌体可以恢复其在TNBC细胞中的表达，可以限制它们的癌症生长和迁移。类似地，核苷酸修饰的外泌体装载miR145可以调节肿瘤细胞侵袭、转移、凋亡、增殖和干细胞分化。

化学修饰

化学修饰通过脂质或膜结合蛋白的化学反应或脂质-脂质相互作用安装不同的部分，如肽、蛋白质、脂质、适体、小分子和聚合物。化学修饰通过缀合过程或脂质组装促进多种配体的呈现， both 天然和人工制造。癌症细胞靶向配体可以通过生物缀合过程锚定到外泌体膜上，或者可以加载化疗药物，这改变外泌体 cargo 的化学性质。TME中糖酵解的高速率和乳酸生成增加可能导致其相对酸度。这种酸性TME可用于通过修饰外泌体递送药物以靶向肿瘤。一个这样的例子是“i-motif”缀合方法。“i-motif”是富含胞嘧啶和pH响应的双链DNA片段。pH敏感修饰的外泌体可以通过i-motif缀合将阿霉素递送至BC细胞。为了进行pH响应光声（PA）成像引导的化学-声动力联合治疗，将EV加载 with 吲哚菁绿（ICG），一种声敏剂和光声（PA）成像剂， together with 碳酸氢钠（SBC）和紫杉醇（PTX）。观察到EV considerably 增加了ICG的细胞吸收，这反过来导致BC细胞表现出更好的声动力效应。活性氧（ROS）反应性硫醚连接的紫杉醇-亚油酸缀合物（PTX-S-LA）用于创建修饰的外泌体。Cucurbitacin B（CuB）与用外泌体装饰的膜的聚合物胶束共加载。它可以防止BC转移，消除循环肿瘤细胞（CTC），并对纯合肿瘤细胞具有非常高的靶向能力。氧化石墨烯被壳寡糖和y-聚谷氨酸（GO-CO-y-PGA）涂层外泌体修饰是一种化学修饰外泌体，用于控制药物在肿瘤部位的释放。Qi Chen, 2022年证明使用GO-CO-y-PGA涂层外泌体在肿瘤部位控制释放米托蒽醌药物。化疗药物可以纳入外泌体，这改变其化学特性。这些化学修饰的化疗加载外泌体被快速用于治疗BC。紫杉醇和阿霉素 among 最常用的化疗用于治疗BC。装载这些化疗药物的外泌体可以成功抑制BC进展。阿司匹林、双氢青蒿素加载到外泌体中可以靶向BC细胞并表现出增强的抗癌活性和细胞毒性。仿生纳米颗粒用于治疗BC。纳米颗粒可以纳入外泌体或附着在外泌体表面以增强其稳定性和降低细胞毒性。例如，阳离子牛血清蛋白（CBSA）缀合siS100A4和外泌体膜涂层纳米颗粒（CBSA/siS100A4-外泌体）抑制转移。装载中孔二氧化硅纳米颗粒的外泌体也可以抑制TNBC中的增殖和上皮间质转化。

共价改变可能损害车辆的功能和结构，这可能使外泌体有毒。然而，在化学操作过程中，表面蛋白可能变得无活性，或者外泌体可能聚集。但尽管有缺点，这种策略已被有效应用。

免疫学修饰

表面附着特定抗体的外泌体可用于癌症治疗。天然外泌体容易被吞噬作用清除，导致肿瘤内积累最小，这是基于外泌体 therapy 的主要障碍。免疫修饰的外泌体可以通过抑制外泌体的吞噬作用并在 properly 靶向部位递送 cargo 或化疗药物来引发抗肿瘤效应。CD47是一种广泛表达的整合素相关跨膜蛋白，有助于细胞逃脱吞噬作用。CD47与吞噬细胞的SIRPa蛋白结合并触发“不要吃我”信号。因此，工程化外泌体表面带有CD47防止外泌体被吞噬，它可以自由移动到肿瘤微环境并递送其 cargo。带有抗CD3和抗EGFR抗体的外泌体促进T细胞与癌细胞的结合，这有助于癌症治疗。这种方式工程化外泌体表面带有抗CD3和抗HER2抗体，使它们能够同时靶向T细胞和HER2表达BC细胞。树突状细胞衍生的外泌体表面修饰 with 高亲和力抗HER2单链可变片段抗体用于靶向HER2阳性BC细胞并递送 cargo。表达高亲和力变体人PD-1蛋白（havPD-1）的外泌体可以促进细胞死亡并有效抑制乳腺癌中PDL1介导的T细胞抑制。因此，免疫工程化外泌体是在肿瘤微环境内引发更 robust 免疫反应的有用策略。预计具有表面免疫检查点抑制剂的免疫学改变的外泌体将作为免疫治疗和化疗 against 乳腺癌之间的链接。CAR T细胞生成的外泌体可用于BC治疗。基因修饰T细胞表达的嵌合抗原受体（CAR）已成为肿瘤免疫治疗中的强大力量。CAR-T细胞衍生的外泌体可能通过提供 increased 安全性和有效性来帮助BC免疫治疗。来自间皮素（MSLN）靶向CAR-T细胞的外泌体保留了其亲本T细胞的大部分特性，如CD3和CAR表面表达。此外，通过分泌穿孔素和颗粒酶-B，携带CAR的外泌体有效阻止了MSLN阳性TNBC细胞的增殖，并有效控制了异种移植肿瘤而没有引起任何 discernible adverse 效应。

未来展望

通过生物、化学和免疫学修饰在体外修饰外泌体的能力使我们能够将外泌体用于靶向特异性药物递送。与其他癌症类型一起，工程化外泌体 based 靶向药物递送已作为临床前研究 tested for BC therapy。生物修饰的外泌体，如Wang等人2017年设计，适体AS1411修饰的外泌体装载miRNA let7。静脉注射到小鼠后，据报道这些修饰的外泌体抑制MYC和RAS表达并杀死BC细胞。核苷酸修饰的外泌体，如Bose等人2018年证明，肿瘤细胞分泌的EV装载抗miR21当与Dox使用时可以阻断癌基因miR21的功能，并以3倍更高的效率杀死Dox抗性细胞。此外，Lei wang等人2020年开发的核苷酸修饰，293-miR-XS-HER2将miR293递送至HER2阳性BC细胞，并通过下调HER2表达杀死BC细胞。尽管这些研究在临床前阶段非常有前景，但在进入临床试验之前需要广泛验证。Lanxiang Huang等人2022年的特定修饰是开发树突状细胞靶向BC疫苗，在那里他们将免疫原性细胞死亡诱导剂人中性粒细胞弹性蛋白酶（ELANE）和Hiltonol（TLR3激动剂）加载到α-乳清蛋白（α-LA）工程化的乳腺癌衍生外泌体中。他们得出结论，HELA-Exos通过诱导免疫原性细胞死亡在小鼠模型和人乳腺癌类器官中显示出 potent 抗肿瘤活性。尽管多个使用外泌体作为药物递送工具的临床前研究显示治疗BC的巨大潜力，但尚未进行任何临床试验。除了已经存在的BC生物标志物外，许多基于外泌体的BC生物标志物正在临床试验中，如来自血液的外泌体（注册日期2020-02-14）（NCT04288141）、CSF（NCT05286684）、（NCT03974204）以及接受新辅助治疗后BC患者肿瘤衍生外泌体预后标志物（NCT01344109）。据我们所知，有一个正在进行的 phase one 临床试验，其中工程化外泌体 based 药物递送用于胰腺癌患者（NCT03608631）。间充质基质细胞衍生的外泌体 with KrasG12D siRNA用于该试验。工程化外泌体的体外验证为靶向治疗和精确 payload 递送创造了无尽机会，但这些临床前研究需要在临床设置中验证。一个正在进行的临床试验正在研究使用植物衍生外泌体递