朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）伴下丘脑-垂体受累患者的临床特征与长期预后：来自HEROS研究队列的深入分析

　　本研究针对朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）累及下丘脑-垂体轴的患者，通过多中心回顾性研究系统分析了48例患者的临床特征、内分泌功能及影像学表现。研究发现，69%患者初诊时即存在精氨酸加压素缺乏症（AVD），长期随访中新发AVD及前叶激素缺陷比例显著升高，强调该类患者需终身内分泌监测。研究结果为LCH相关垂体功能障碍的临床管理提供了重要依据。

　　

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans Cell Histiocytosis, LCH）是一种罕见的以树突状细胞克隆性增殖为特征的疾病，可累及多个器官系统。虽然该病在儿童中相对多见，但成人病例亦不容忽视。最令人关注的是，下丘脑-垂体轴作为内分泌系统的调控中枢，常常成为LCH侵袭的目标，导致一系列复杂的内分泌功能障碍。其中，精氨酸加压素缺乏症（Arginine Vasopressin Deficiency, AVD，既往称为尿崩症）是最常见的表现，但生长激素缺乏、性腺功能减退、甲状腺功能低下及肾上腺皮质功能不全等前叶激素缺陷也同样普遍。然而，由于LCH的罕见性和临床表现的异质性，目前对垂体受累患者的长期预后、新发内分泌缺陷的风险以及影像学与功能学之间的关联仍缺乏系统性的研究。为了填补这一知识空白，由欧洲神经内分泌协会（ENEA）发起的多中心研究——HEROS（Hypopituitarism ENEA Rare Etiologies Observational Study）平台，专门针对包括LCH在内的罕见垂体疾病开展了大规模数据收集与分析。该研究最近发表于《Pituitary》杂志，旨在详细描述LCH患者下丘脑-垂体受累的临床特征、激素缺陷类型、影像学改变以及长期随访结果。

本研究主要采用了多中心回顾性队列研究设计，数据来源于希腊、匈牙利、以色列、塞尔维亚、意大利和俄罗斯的9个垂体中心。研究人员通过电子调查表收集了48例经组织病理学确诊的LCH患者的临床资料，包括人口统计学特征、首发症状、激素水平、垂体磁共振成像（MRI）表现、治疗方案和预后指标。统计方法主要涉及描述性分析（均数、标准差、百分比）以及组间比较（t检验、卡方检验等），以评估不同年龄组和性别组在临床表现和预后方面的差异。

研究结果

患者基线特征与临床表现

本研究共纳入48例患者，其中58%为男性，诊断时的平均年龄为22±16.1岁（范围：1-56岁），58%患者在成年期（>18岁）被确诊。平均随访时间长达15.8±10.6年。最常见的首发症状为骨病变（46%）和肺部受累（42%），另有5例患者为偶然诊断。值得注意的是，42%的患者以AVD作为首发临床表现。

内分泌功能障碍

初诊时，69%的患者已存在AVD，42%存在中枢性性腺功能减退，25%存在中枢性甲状腺功能减退，12.5%存在中枢性肾上腺皮质功能不全。48%的患者至少存在一种前叶垂体激素缺陷，其中5例有三种激素缺陷，5例有两种激素缺陷，13例有单一激素缺陷。

垂体影像学表现

41例患者拥有初诊时的垂体MRI数据，其中73%显示后垂体/垂体柄异常。在这部分患者中，76%伴有AVD。值得注意的是，有6例MRI未见后垂体/垂体柄异常的患者同样存在AVD。此外，4例患者存在垂体前叶肿块，8例有鞍上肿块，仅4例患者MRI表现完全正常。仅1例患者报告存在视野缺损。

病理诊断与治疗方式

所有患者均经组织病理学确诊，其中32例通过垂体外病灶活检确诊，5例接受了经颅活检，2例接受了经蝶手术活检。治疗手段包括糖皮质激素、放疗和化疗。8例接受大剂量糖皮质激素治疗的患者中，5例达到缓解，3例症状改善，其中1例AVD部分恢复，1例甲状腺功能改善。7例接受放疗的患者中，3例症状改善，但无患者接受鞍区放疗。23例患者接受了化疗（包括克拉屈滨、长春碱类、阿霉素等），其中18例使用了长春碱类药物（长春碱、长春新碱），化疗使1例患者的性腺功能减退得到恢复。

长期随访结果

至末次随访时，96%的患者（46例）存在AVD，其中13例为随访期间新发（平均发生于诊断后11.8±10.6年）。5例原本无前叶功能异常的患者新出现至少一种激素缺陷，使得最终存在前叶激素缺陷的患者比例升至58%。具体而言，50%存在性腺功能减退，46%存在中枢性甲状腺功能减退，23%存在肾上腺皮质功能不全。所有甲状腺和肾上腺功能不全患者均接受了替代治疗，12例男性患者接受了睾酮替代，5例女性患者接受了雌激素替代，12例生长激素缺乏患者中6例接受了生长激素替代治疗。在20例以AVD为首发症状的患者中，13例在后续检查中发现系统受累（6例骨病变，5例肺病变，2例同时存在骨和肺病变）。研究期间无疾病相关死亡事件报告。

年龄特异性分析

儿童患者（20例）诊断时平均年龄为6.2±5岁，骨病变更为常见（12例儿童 vs. 9例成人，p=0.05）；成人患者（28例）诊断时平均年龄为33.3±11.2岁，肺部受累更常见（6例儿童 vs. 14例成人，p=0.2）。AVD在儿童和成人中的初诊患病率分别为75%和64%，其中作为首发症状的比例分别为45%和35%。

结论与讨论

本研究通过多中心大样本长期随访，全面揭示了LCH累及下丘脑-垂体轴患者的临床历程与内分泌演变规律。研究结果表明，尽管这类患者整体临床过程相对稳定，无疾病相关死亡，但内分泌缺陷（尤其是AVD）几乎普遍发生，且新的激素缺陷可在诊断后数十年内出现，强调需要终身内分泌监测。此外，垂体MRI异常（特别是后垂体/垂体柄异常）与AVD高度相关，但并非绝对对应，提示功能与结构损害并非完全同步。

与既往研究相比，本研究突出了成人LCH患者垂体受累的重要性和特殊性，填补了该群体长期随访数据的空白。治疗方面，虽然糖皮质激素、化疗和放疗对系统病变有一定效果，但对内分泌功能的改善作用有限，进一步证实了垂体损伤的不可逆性和综合管理的重要性。

总之，该研究为LCH相关垂体功能障碍的自然史、诊断策略和长期管理提供了高级别证据，对改善患者生活质量和预后具有重要临床指导意义。未来研究应聚焦于早期预测指标、靶向治疗对内分泌功能的影响以及多学科协作模式的优化。