综述：质子疗法与光子疗法治疗颅咽管瘤的疗效和安全性：一项系统评价和荟萃分析

　　本综述系统比较了质子疗法（PT）与光子疗法（XRT）治疗颅咽管瘤（CP）的疗效与安全性。分析表明，PT在改善患者5年总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）及局部控制率（LCR）方面更具优势，且在视觉、神经、认知等毒性方面风险更低，但内分泌毒性风险较高。推荐放疗科及神经外科医师参考。

　　

Introduction

颅咽管瘤（Craniopharyngioma, CP）是下丘脑和垂体区域最常见的破坏性病变之一，全球发病率约为每百万人1.34例。尽管其组织学上通常被归类为低级别（WHO I级），但由于其特殊的位置以及与邻近关键神经血管结构的粘连，使得确定性治疗极具挑战性。治疗手段包括单独手术、单独放疗，或者更常见的是两者联合治疗。

手术是治疗CP最有效的根治方法，全切术（Gross Total Resection, GTR）是主要的预后因素。然而，由于存在损伤关键组织结构（尤其是下丘脑）的风险，GTR常常难以实现。因此，术后放疗（Radiotherapy, RT）对于改善患者预后至关重要。对于无法进行根治性手术切除或无需手术干预来缓解症状的患者，单独放疗也可能是一个合适的选择。放疗主要利用质子（Proton）或光子（Photon），放疗技术的进步提高了治疗的精确度并减少了对正常脑组织的照射。理论上，与光子疗法（Photon Therapy）相比，质子疗法（Proton Therapy）凭借布拉格峰（Bragg Peak）效应，可以向靶区输送更高剂量的能量，同时减少对周围正常组织的影响。此外，质子疗法更高的相对生物有效性（Relative Biological Effectiveness, RBE）可能进一步改善生存结果。然而，这些理论优势尚未在高级别证据研究中得到全面证实。

Materials and methods

本研究根据系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行。研究方案预先制定了纳入标准、检索策略、目标结局和分析计划。检索了1990年至2025年2月期间PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library四个数据库中的相关文献。纳入标准包括：（1）至少包含10例CP患者；（2）接受质子或光子治疗；（3）描述了关键的结局指标（生存结果和毒性效应）；（4）英文原始研究（即观察性研究、病例系列、RCT、非RCT或单臂试验）。排除标准为：（1）1990年以前的研究（以确保纳入使用现代放疗技术的研究）；（2）无全文；（3）社论、信件、评论、会议摘要、病例报告、综述和荟萃分析。由两名研究者独立提取数据，并使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）进行质量评估。采用DerSimonian和Laird随机效应模型合并数据，并使用双反正弦变换处理率的分布。使用I²和Q统计量评估异质性，并通过漏斗图对称性和Egger回归不对称检验评估发表偏倚。

Results

研究筛选与特征

最终共纳入43项研究，涉及2784例患者。其中，14个队列接受质子治疗（654例患者），34个队列接受光子治疗（2130例患者）。质子治疗队列的中位年龄为15.3岁，光子治疗队列为31.5岁。质子队列的肿瘤大小、辐射剂量和釉质上皮瘤型（Adamantinomatous）比例均高于光子队列，而男性比例和中位随访时间则低于光子队列。质量评估显示所纳入研究的方法学质量尚可。

生存结果

荟萃分析结果显示，在3年无进展生存期（3-year PFS）和5年无进展生存期（5-year PFS）方面，光子疗法的合并事件率显著低于质子疗法（RR 0.877, 95% CI 0.846–0.908; p<0.001；RR 0.815, 95% CI 0.778–0.853; p<0.001）。在5年总生存期（5-year OS）方面，接受光子治疗患者的生存率也显著低于接受质子治疗的患者（RR 0.952, 95% CI 0.935–0.969; p<0.001），但在3年总生存期（3-year OS）上未观察到显著差异（RR 0.987, 95% CI 0.971–1.003; p=0.141）。此外，在3年局部控制率（3-year LC）和5年局部控制率（5-year LC）上，光子疗法的控制率也显著低于质子疗法（RR 0.973, 95% CI 0.946–1.001; p<0.001；RR 0.862, 95% CI 0.824–0.901; p<0.001）。

毒性效应

在安全性方面，汇总分析显示，与光子疗法相比，质子疗法发生视觉毒性（4.6% vs. 7.8%; p=0.018）、神经毒性（5.9% vs. 12.4%; p=0.015）、认知毒性（5.0% vs. 9.8%; p=0.026）及其他杂项毒性（7.8% vs. 37.7%; p<0.001）的概率更低。然而，质子疗法导致内分泌毒性的概率却高于光子疗法（27.8% vs. 13.7%; p=0.002）。

亚组分析

将光子疗法进一步分为立体定向放射外科（Stereotactic Radiosurgery, SRS）和非SRS（即常规放疗）进行亚组分析。结果显示，在几乎所有生存结局指标（3年及5年PFS、OS、LC）上，质子疗法的疗效均显著优于SRS（所有RR>1, p<0.05）。然而，当比较质子疗法与非SRS光子疗法时，两者在3年PFS（RR 0.975, 95% CI 0.944–1.007; p=0.110）、5年PFS（RR 0.972, 95% CI 0.929–1.017; p=0.235）、3年OS（RR 1.006, 95% CI 0.989–1.023; p=0.539）、5年OS（RR 0.980, 95% CI 0.961–1.000; p=0.072）、3年LC（RR 0.973, 95% CI 0.946–1.001; p=0.057）和5年LC（RR 0.980, 95% CI 0.938–1.023; p=0.365）方面均未观察到显著差异。按年龄分组的亚组分析结果与总体分析结果基本一致。

Discussion

尽管颅咽管瘤（CP）在组织学上呈良性且无转移潜能，但其治疗后经常进展，需要终身监测和干预，这对医疗系统和患者都构成了巨大挑战。自20世纪50年代末以来，放疗一直是一种不可或缺的辅助治疗方式，在控制肿瘤进展和降低复发风险方面发挥着关键作用。然而，如何在疗效和长期毒性之间取得谨慎平衡，是神经外科医生和放射肿瘤学家关注的核心问题。

本研究首次全面回顾并汇总了质子与光子疗法在混合年龄CP患者中的疗效和安全性。结果表明，质子疗法在CP中的理论优势可能是真实存在的。汇总分析显示，质子疗法在生存和疾病控制结局方面有统计学意义的改善，包括3年PFS、5年PFS、5年OS、3年LC和5年LC。两组在3年OS上无统计学显著差异可能与CP的良性本质有关。

关于毒性效应的讨论一直存在。本研究结果表明，质子疗法不仅减轻了认知能力下降，还显著降低了视觉、神经和杂项毒性等多个领域的风险。这种良好的毒性特征可能归因于质子疗法固有的物理优势，其能将适形辐射剂量传递给复杂的肿瘤几何形状，同时避开邻近的风险器官（如下丘脑和视通路），从而减少晚期毒性和继发性功能缺陷。然而，内分泌毒性的发现表明光子疗法优于质子疗法，目前尚无明确解释，需要进一步研究来阐明这一现象。

光子疗法包括SRS和常规放疗（非SRS），是CP辅助治疗的主要选择。基线特征分析揭示了质子疗法和光子疗法之间明显的剂量学差异，这主要是由光子疗法SRS亚组中使用的低剂量方案驱动的。分析表明，除了3年OS，质子疗法队列的其他生存结局均优于非SRS组，尽管未观察到显著差异。相比之下，质子疗法在所有生存结局方面均优于SRS（较低剂量），这可能归因于质子疗法的物理优势和生物学优越性。这些发现间接得到了Yoo等人研究的支持，他们的研究表明，在CP治疗中，非SRS比SRS获得了更好的长期PFS率。因此，我们认为质子疗法应是CP放疗的首选，其次是常规放疗，而SRS似乎不是常规治疗选择。SRS可能更适用于体积小（最大直径<3 cm）、边界清晰、实性、且距离视通路超过3 mm的CP。

SRS将高度聚焦的高剂量辐射传递到目标区域，通常在一次或几次治疗中完成。非SRS和质子疗法涉及在较长一段时间（数周）内传递较低剂量的辐射。由于CP靠近视神经/视交叉和下丘脑等关键结构，单次或大分割SRS治疗通常难以达到肿瘤杀伤剂量。这是因为为了这些结构附近的安全而降低处方剂量可能导致靶区覆盖不理想。在SRS中，治疗通常集中在小的肿瘤残余上，通常是影像学上可见的肿瘤部分。这种方法倾向于靶向残余肿瘤或结节，而不是整个手术腔或潜在的显微镜下肿瘤浸润区域（通常位于瘤床外围）。因此，这些潜在区域并不总能得到充分治疗，导致治疗体积边缘可能出现肿瘤复发。非SRS和质子疗法的优越生存结果可能归因于其靶体积涵盖了整个瘤床。相比之下，SRS中的靶体积仅包括残余肿瘤，这可能会增加边缘失败的发生率。需要注意的是，结局可能因特定的癌症类型、位置和个体患者因素而异。

SRS的剂量在CP治疗中受到限制，主要是由于其靠近视觉装置和下丘脑-垂体轴。相比之下，质子疗法和非SRS通常比SRS提供更高的总剂量。靶区覆盖不足是SRS肿瘤控制较差的主要原因。重要的是，质子疗法相对于非SRS光子的优势并非源于系统性的剂量提升——事实上，我们的分析显示两种模式的处方剂量相当——而是源于其更优越的剂量分布，从而可以更好地保护周围的关键结构。此外，SRS的单次高剂量照射可能无法有效杀死缺氧肿瘤细胞，而质子疗法的分次照射和潜在可变的RBE可能更有效地控制此类细胞亚群。本研究结果表明，当对照治疗剂量不足时，可以通过剂量提升来提高质子疗法的疗效。当剂量相当时，优势主要体现在器官保护上。此外，基于年龄的亚组分析结果与未分组区分的结果一致，表明质子疗法在儿童和成人中主要比光子疗法更有效。质子疗法可能与改善的长期生存有关，并且质子疗法的放射生物学益处可能主要通过减少长期毒性而非早期肿瘤控制来实现。

Conclusions

本项荟萃分析比较了质子疗法和光子疗法在颅咽管瘤（CP）患者中的疗效和安全性。结果表明，质子疗法可能与改善生存结局和减少毒性效应相关。此外，本研究结果提示，在CP的治疗中，非立体定向放射外科（非SRS）光子疗法可能比立体定向放射外科（SRS）带来更好的生存结果。仍需要进一步的研究来验证质子疗法相对于光子疗法治疗CP的优势。