Nelson综合征临床特征、预测因素及治疗策略：一项揭示ACTH肿瘤进展机制的回顾性研究

　　本研究针对库欣病(CD)患者双侧肾上腺切除(BADX)后发生的Nelson综合征(NS/CTP-BADX)这一严重并发症，通过回顾性分析30例患者数据，发现NS发生率达30%，且术后ACTH水平升高和年轻发病是重要预测因素。研究首次提出术前立体定向放射外科(SRS)和较高剂量氢化可的松可能具有保护作用，为临床防治这一罕见但危重的并发症提供了重要循证依据。

　　

在神经内分泌疾病领域，库欣病(Cushing disease, CD)作为内源性库欣综合征最常见的病因，一直困扰着临床工作者。这种由促肾上腺皮质激素(ACTH)分泌型垂体腺瘤引起的疾病，不仅导致皮质醇过度分泌引发一系列代谢并发症，更因其治疗复杂性而闻名。虽然经蝶窦手术(TSS)是首选治疗方法，但仍有相当部分患者需要接受双侧肾上腺切除术(BADX)这一终极治疗手段。然而，BADX在解除高皮质醇血症的同时，也带来了一个棘手的并发症——Nelson综合征(NS)，即术后促肾上腺皮质激素肿瘤进展(CTP-BADX)。

近年来，随着2021年专家共识的更新，NS已被重新定义为"双侧肾上腺切除术后促肾上腺皮质激素肿瘤进展/NS"(CTP-BADX/NS)，强调肿瘤进展是该病的核心特征。然而，由于该病罕见性，关于其预测因素和优化管理策略的数据仍然匮乏。正是在这样的背景下，Pierluigi Mazzeo研究团队在《Pituitary》杂志上发表了这项回顾性研究，旨在深入探讨CTP-BADX/NS的临床特征、预测因素和治疗策略。

研究团队采用了单中心回顾性研究设计，纳入了30例在1986年1月至2025年5月期间接受BADX治疗的CD患者，这些患者均具有至少18个月的术后随访期。通过系统收集患者诊断时及随访期间（6个月、24个月和末次随访）的临床、生化、影像学和治疗数据，研究团队运用了统计分析方法包括Wilcoxon检验、Mann-Whitney检验和χ2检验等，对NS组和非NS组进行了全面比较分析。

研究结果显示，在中位随访135个月期间，9例患者(30%)发生了CTP-BADX/NS，中位发生时间为BADX后60个月。值得注意的是，NS患者具有更年轻的CD诊断年龄，且在BADX后两年表现出显著更高的ACTH水平[458 ng/L对146 ng/L]。令人意外的是，NS组患者使用的氟氢可的松剂量较低[0.05 mg/天对0.1 mg/天]，且氢化可的松剂量也呈现较低趋势[20 mg/天对30 mg/天]。此外，非NS组患者术前接受立体定向放射外科(SRS)的比例更高(52%对22%)。

在并发症方面，NS组高血压发生率更高(78%对43%)，但糖尿病发生率较低(33%对48%)。对于CTP-BADX组患者，6例需要接受垂体手术和/或放疗，5例尝试了药物治疗但效果各异。

临床特征与预测因素分析

研究发现，年轻CD诊断年龄与NS发生存在关联，NS组中位诊断年龄为30岁，而非NS组为34岁。这一发现支持了先前研究中关于年轻患者更易发生NS的观点，可能反映了更具侵袭性的 corticotroph 肿瘤表型。

激素水平分析显示，虽然基线激素值在两组间无显著差异，但NS组在去氨加压素(DDAVP)刺激试验中表现出较低的ACTH升高趋势，而在CRH刺激试验中则呈现较高的ACTH反应。最重要的是，BADX后两年ACTH水平在NS组显著升高，且这种差异随着随访时间延长而进一步加剧。

治疗策略与临床转归

在CTP-BADX/NS患者的管理方面，研究提供了宝贵的临床见解。67%的患者需要垂体手术和/或SRS来控制肿瘤生长，78%的患者在随访期间获得了疾病稳定。然而，严重肿瘤进展仍发生在3例患者中。

药物治疗方面，研究记录了5例患者的多样化治疗经验，效果各异。替莫唑胺(TMZ)在3例患者中使用，其中1例在停药4年后仍维持疾病稳定，另外2例虽然初期获得疾病控制，但最终都出现进展并导致死亡。病例报告详细描述了两例复杂患者的治疗历程，展现了临床实践中面临的多重挑战。

病例启示与治疗思考

第一个病例展示了一名17岁男性患者的漫长治疗历程，从1982年首次TSS开始，经历了多次手术、放疗和多种药物治疗（包括卡麦角林、帕瑞肽和TMZ），最终虽经多种治疗仍不幸死亡。第二个病例则是一名33岁女性患者，经历了复杂的管理过程，包括多次SRS、TMZ联合帕瑞肽治疗，甚至尝试了基于NF1基因突变的靶向治疗（贝伐珠单抗和依维莫司），最终也因疾病进展而转入姑息治疗。

这些病例不仅说明了CTP-BADX/NS管理的复杂性，也凸显了当前治疗策略的局限性。尽管多模式治疗方法有时能够暂时控制疾病，但长期控制仍然是一个重大挑战。

研究结论强调，通过回顾CD患者接受BADX后的自然史和行为特征，研究确认了CTP-BADX/NS的总体发生率与既往研究一致。术后ACTH监测的重要性被特别强调，BADX后ACTH升高被确定为肿瘤再生长的主要风险因素。此外，诊断时对CRH刺激试验的较强ACTH反应和对去氨加压素试验的较弱反应可能与CTP-BADX/NS发生风险增加相关。

在NS管理方面，手术发挥着关键作用，但对于更具侵袭性的肿瘤，通常需要包括SRS和/或药物治疗在内的多模式策略。现有治疗在单药治疗中仍然作用有限，但可能有助于减缓肿瘤进展。

研究的局限性包括样本量小和单中心回顾性设计，这可能引入患者选择偏倚。漫长的观察期也可能影响疾病结局和数据一致性，因为诊断技术和治疗方法的改进随时间而变化。然而，考虑到疾病的罕见性和长期随访的需要，前瞻性评估确实存在困难。

这项研究为理解CTP-BADX/NS的临床特征和自然史提供了重要见解，为临床医生识别高风险患者和制定个体化治疗策略提供了依据。未来需要进一步的研究来探索更多的放射学和生物学标志物，这些标志物可能改善对肿瘤侵袭性和药物治疗抵抗性的预测能力，最终改善这类挑战性疾病患者的预后。