脂质运载蛋白-2水平在特发性矮小症儿童中的变化及其对生长调控的启示

　　为解决特发性矮小症(ISS)的病因诊断难题，研究人员开展血清Lipocalin-2(LCN2)水平的病例对照研究。发现ISS患儿血清LCN2水平显著低于健康对照组(80.48±20.78 vs 95.37±22.70 ng/mL, p=0.012)，且身高SDS与LCN2呈正相关(r=0.264)。提示系统性低度炎症可能不是ISS生长障碍的主要机制，为生长调控机制研究提供了新方向。

　　

在儿童生长发育领域，特发性矮小症(Idiopathic Short Stature, ISS)始终是一个令人困惑的难题。这些孩子的身高低于同龄人平均水平两个标准差以上（身高SDS<-2），但经过全面检查却找不到明确原因——既没有生长激素缺乏，也没有慢性疾病或营养不良等问题。更令人担忧的是，ISS可能对儿童的心理健康和生活质量产生长期影响。近年来研究发现，25-40%的ISS患儿存在生长激素/胰岛素样生长因子-1(GH/IGF-1)轴或生长板相关基因的变异，但仍有大量病例的病因无法用遗传因素解释。

科学家们开始将目光投向炎症机制。众所周知，慢性炎症状态会干扰生长激素信号传导，降低IGF-1生物利用度，从而影响儿童生长。在众多炎症标志物中，脂质运载蛋白-2(Lipocalin-2, LCN2)引起了研究者特别关注。这种由脂肪细胞、中性粒细胞和成骨细胞分泌的蛋白质不仅参与炎症调节，还在骨骼发育中扮演重要角色。动物实验显示，过度表达LCN2的转基因小鼠会出现骨骼变小、股骨缩短的现象，其生长板中的增殖区和肥大区软骨细胞排列紊乱，II型胶原表达增强而X型胶原表达减弱，表明软骨细胞成熟和增殖过程受到干扰。

更引人注目的是，先前的一项蛋白质组学研究曾报告ISS儿童血清LCN2水平升高，提示LCN2可能作为区分ISS与正常身高儿童的生物标志物。这些发现促使以色列Schneider儿童医学中心的研究团队开展了深入探索，他们的研究成果发表在《Endocrine》杂志上。

研究人员采用病例对照研究设计，选取2023年7月至2025年1月期间的28名ISS患儿和30名健康对照。ISS组纳入标准包括：3-9岁青春期前儿童、身高低于第3百分位、生长激素刺激试验峰值>7.5 ng/mL。对照组为同龄健康儿童，身高至少达到第25百分位。通过酶联免疫吸附测定(ELISA)检测血清LCN2浓度，同时收集身高、体重、BMI和IGF-1等数据，使用SPSS统计软件进行数据分析。

研究结果令人意外：与预期相反，ISS组的血清LCN2水平显著低于对照组（80.48±20.78 ng/mL vs 95.37±22.70 ng/mL, p=0.012）。即使调整了BMI SDS的差异后，这种差异仍然显著存在。相关性分析显示，所有参与者的身高SDS与LCN2水平呈正相关（r=0.264, p=0.045），但LCN2与年龄、BMI SDS或IGF-1 SDS之间未发现显著相关性。此外，ISS组的BMI SDS明显低于对照组（-0.32±0.81 vs 0.35±1.21, p=0.015），超重和肥胖比例也较低。

这些发现与先前研究相悖，挑战了ISS与系统性炎症相关的假设。研究人员提出了几种可能解释：首先，LCN2的功能远不止炎症调节，它还参与代谢调控，影响胰岛素敏感性、食欲和能量消耗。虽然研究中已对BMI差异进行了统计校正，但两组之间可能还存在其他未测量的代谢差异（如胰岛素抵抗、HOMA-IR）。其次，动物实验主要关注的是生长板局部LCN2表达的增加，而非血清LCN2水平，局部表达与系统水平可能并不一致。

研究的局限性包括样本量较小（ISS组28人，对照组30人），缺乏其他炎症标志物（如IL-6、TNF-α）的检测，以及对照组血样是在麻醉后采集的（尽管尚无证据表明麻醉会直接影响LCN2水平）。这些因素都需要在更大规模的研究中进一步验证。

该研究的结论指出，ISS儿童血清LCN2水平低于健康对照组，且与身高SDS呈正相关，表明系统性低度炎症（以LCN2为指标）可能不是ISS生长障碍的主要原因。这一发现强调了LCN2在生长调控中的复杂作用，为ISS的病因研究提供了新视角。未来研究需要在更大样本中验证这些结果，并考虑检测粪便LCN2水平和其他炎症细胞因子，以阐明ISS中潜在的肠道相关或炎症机制。

这项工作由以色列内分泌学会资助，Naama Fisch-Shvalb、Meytal Bar-Maisels、Michal Yackobovitch-Gavan、Moshe Phillip和Galia Gat-Yablonski共同完成，所有作者均声明无利益冲突。研究获得Rabin医学中心机构审查委员会批准（编号RMC-0127-23），所有参与者父母均签署书面知情同意书。