MMP8抑制剂通过调控TNF-α/TNFR1/NF-κB通路抑制神经炎症改善CUMS诱导的抑郁样行为及分子机制研究

　　本研究针对慢性不可预知温和应激（CUMS）诱导的抑郁模型，探讨了MMP8抑制剂（M8I）在改善神经炎症和抑郁样行为中的作用机制。研究通过行为学测试、分子生物学及质谱分析技术，证实M8I可显著逆转CUMS引起的炎症反应、氧化应激和细胞凋亡，并调节多种神经递质水平。该发现为抑郁症治疗提供了新的靶点和理论依据，具有重要的临床转化潜力。

　　

抑郁症是全球致残率最高的精神疾病之一，传统抗抑郁药物对超过三分之一患者无效，迫切需要探索新的治疗策略。近年研究发现，神经炎症和氧化应激在抑郁症发病机制中扮演关键角色。中枢神经系统因其高耗氧特性和相对较弱的抗氧化防御能力，易受氧化损伤。同时，小胶质细胞和星形胶质细胞激活后释放的炎症因子进一步加剧神经元损伤，导致海马萎缩和突触可塑性受损。矩阵金属蛋白酶8（MMP8）作为髓系细胞特异性蛋白酶，在重度抑郁症患者和应激易感小鼠中表达升高，但其在抑郁症中的具体机制尚未明确。

山西医科大学研究团队在《Psychopharmacology》发表的研究，通过慢性不可预知温和应激（CUMS）大鼠模型，结合行为学评估、蛋白质免疫印迹、免疫荧光染色、质谱分析等技术，系统探究了MMP8抑制剂（M8I）对抑郁样行为及分子机制的影响。研究使用成年SD大鼠，通过交替施加禁食禁水、湿垫料饲养、昼夜颠倒、冷水游泳和夹尾刺激等应激源连续4周构建CUMS模型，并通过腹腔注射M8I（3.5 mg/kg）进行干预。

研究结果显示，M8I治疗显著改善CUMS诱导的体重下降、蔗糖偏好减低和旷场活动减少等抑郁样行为。在分子机制层面，M8I有效抑制了海马组织中TNF-α/TNFR1/NF-κB信号通路的激活，降低NLRP3炎症小体相关蛋白（p-P38、caspase-1）表达，并减少星形胶质细胞标志物GFAP和小胶质细胞标志物IBA-1的阳性细胞数。同时，M8I逆转了氧化应激指标SOD、GSH的下降和PI3K/AKT通路的抑制，调节凋亡相关蛋白Bax/Bcl-2的平衡。质谱分析进一步揭示M8I对5-HT、GABA、NE、Ach、Glu、DA及5-HIAA等神经递质的调节作用。

M8I attenuated CUMS-induced depression-like behaviors

通过开放旷场实验和蔗糖偏好测试，证实CUMS大鼠表现出明显的抑郁样行为，M8I治疗显著改善这些行为异常。RT-qPCR检测显示CUMS组海马MMP8表达显著升高。

M8I regulated oxidative stress signaling

生化分析表明CUMS大鼠海马SOD活性和GSH含量显著降低，Western blot显示PI3K/AKT通路蛋白表达下降。M8I治疗部分恢复这些抗氧化指标和通路蛋白表达。

M8I attenuated CUMS-induced neuroinflammation

RT-qPCR和Western blot证实CUMS组TNF-α、TNFR1、p-NF-κB表达升高，免疫荧光显示小胶质细胞和星形胶质细胞激活增强。M8I显著抑制这些炎症因子表达和胶质细胞激活。

M8I attenuated CUMS-induced activation of inflammasomes

Western blot分析显示CUMS组NLRP3、caspase-1、p-p38蛋白表达上调，M8I治疗有效逆转这些炎症小体相关蛋白的异常表达。

M8I reduced CUMS-induced neuronal apoptosis

TUNEL染色和Western blot结果表明CUMS诱导神经元凋亡（Bax上调、Bcl-2下调），M8I显著降低凋亡细胞比例并调节凋亡相关蛋白平衡。

Effects of M8I on other neurotransmitters

MALDI-TOF MS质谱分析显示CUMS导致多种神经递质（5-HT、GABA、NE、DA、5-HIAA）水平下降，而Glu和Ach水平升高。M8I治疗部分恢复这些神经递质的平衡。

研究结论表明，MMP8抑制剂通过多靶点作用机制缓解CUMS诱导的抑郁样行为：一方面抑制TNF-α/TNFR1/NF-κB信号通路和NLRP3炎症小体激活，减轻神经炎症反应；另一方面调节氧化应激指标和PI3K/AKT生存通路，减少神经元凋亡；同时平衡多种神经递质系统功能。该研究不仅揭示了MMP8在抑郁症病理过程中的关键作用，还为开发针对神经炎症的新型抗抑郁药物提供了重要理论依据和实验支撑。值得注意的是，M8I对去甲肾上腺素和多巴胺的调节作用尚未完全恢复正常，提示未来可能需要联合用药策略以实现更全面的治疗效果。