Dupilumab与Mepolizumab治疗COPD的疗效对比研究：基于安慰剂校正间接治疗比较的疗效评估

　　本研究针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）中高达40%患者存在的2型炎症表型，通过间接治疗比较（ITC）方法评估了dupilumab（IL-4/IL-13抑制剂）与mepolizumab（IL-5抑制剂）的疗效差异。结果显示dupilumab在降低中重度急性加重率（RR 0.82）、改善肺功能（FEV1平均差异83.4 mL）和呼吸道症状（E-RS:COPD改善≥2分）方面均优于mepolizumab，为COPD生物制剂选择提供了重要循证依据。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为一种进行性呼吸系统疾病，影响着全球数百万患者的生活质量。尽管现有治疗方案如三联吸入疗法能够在一定程度上控制症状，但仍有相当比例患者经历频繁的急性加重，导致肺功能加速下降和死亡率上升。特别值得注意的是，约20-40%的COPD患者表现出2型炎症特征，其特征是血液嗜酸性粒细胞升高，这类患者往往面临更高的急性加重风险。

近年来，针对2型炎症的生物制剂为COPD治疗带来了新希望。其中，dupilumab（度普利尤单抗）通过阻断白细胞介素4（IL-4）和白细胞介素13（IL-13）的共同受体组分，同时抑制两种关键炎症因子的信号传导；而mepolizumab（美泊利珠单抗）则特异性靶向IL-5，主要影响嗜酸性粒细胞的成熟和存活。虽然这两种药物在各自的三期临床试验中都显示出对COPD患者的益处，但缺乏头对头的直接比较研究，使得临床医生在选择治疗方案时面临困难。

为了填补这一证据空白，研究人员在《Pulmonary Therapy》上发表了一项重要的间接治疗比较研究。该研究采用Bucher间接治疗比较方法，将dupilumab的BOREAS和NOTUS试验与mepolizumab的MATINEE、METREX和METREO试验通过共同的安慰剂对照组进行连接分析。这种方法能够在一定程度上模拟随机对照试验的比较效果，为两种药物的相对疗效提供重要参考。

研究主要分析了52周内的中重度急性加重率、肺功能指标（支气管扩张剂前第一秒用力呼气量，FEV₁）、生活质量改善（圣乔治呼吸问卷，SGRQ）和呼吸道症状改善（COPD呼吸道症状评估，E-RS:COPD）等关键终点指标。

研究方法的核心要素包括：

本研究采用Bucher间接治疗比较法，整合了dupilumab的BOREAS和NOTUS三期临床试验数据（样本量约1600例）与mepolizumab的MATINEE、METREX和METREO试验数据（样本量约2000例）。所有试验均针对伴有2型炎症特征的COPD患者（血嗜酸性粒细胞≥150-300 cells/μL），主要终点为52周中重度急性加重率，使用随机效应模型进行meta分析，计算率比（RR）和优势比（OR）及其95%置信区间。

主要研究结果：

中重度急性加重率比较

在主要分析中，dupilumab相比安慰剂使中重度急性加重风险降低32%（RR 0.68，95% CI 0.59-0.79），而mepolizumab相比安慰剂降低17%（RR 0.83，95% CI 0.71-0.97）。Bucher ITC显示dupilumab相对于mepolizumab的RR为0.82（95% CI 0.66-1.01），虽然未达到统计学显著性，但 consistently显示出数值上的优势。敏感性分析使用不同的mepolizumab数据组合均证实了这一趋势。

肺功能改善

dupilumab在改善肺功能方面表现出显著优势。与mepolizumab相比，dupilumab组患者的支气管扩张剂前FEV₁平均多改善83.4 mL（95% CI 36.1-130.7），这一差异具有统计学意义和临床意义。

患者报告结局

在呼吸道症状改善方面，dupilumab组患者E-RS:COPD总分改善≥2分的比例显著高于mepolizumab组（OR 1.71，95% CI 1.18-2.48）。在生活质量改善方面，SGRQ总分改善≥4分的比例也显示数值上的优势（OR 1.16，95% CI 0.86-1.56）。

重度急性加重率

在重度急性加重率方面，dupilumab相比mepolizumab显示出数值上的优势（RR 0.61，95% CI 0.33-1.13），尽管未达到统计学显著性。

研究结论与意义：

这项间接治疗比较研究表明，在伴有2型炎症的COPD患者中，dupilumab在减少急性加重、改善肺功能、缓解呼吸道症状和提高生活质量方面可能比mepolizumab提供更全面的临床益处。这些差异可能源于两种药物作用机制的不同：dupilumab同时阻断IL-4和IL-13信号通路，这不仅能减少嗜酸性炎症，还能改善气道重塑和黏液分泌过多等病理过程；而mepolizumab主要针对IL-5通路，主要影响嗜酸性粒细胞。

研究的临床意义在于为治疗决策提供了重要参考。对于伴有2型炎症的COPD患者，特别是那些重视日常症状改善和生活质量提高的患者，dupilumab可能是更优的选择。然而，需要注意的是，这种间接比较存在一定局限性，包括试验人群的差异、嗜酸性粒细胞定义标准的不同以及MATINEE试验中52周数据报告不完整等问题。

未来需要开展直接的头对头临床试验来验证这些发现，并为COPD的个体化治疗提供更可靠的证据。同时，长期安全性和对不同嗜酸性粒细胞水平亚组患者的疗效差异也需要进一步研究。这项研究为COPD精准治疗迈出了重要一步，为临床医生在选择生物制剂时提供了有价值的循证医学依据。