综述：紧密连接蛋白在精神分裂症发病机制中的作用

　　本综述系统探讨了紧密连接蛋白（特别是Claudin-5）与血脑屏障（BBB）完整性在精神分裂症（SCZ）发病中的关键作用。通过遗传学（如22q11.2缺失综合征）、尸检样本、血清检测及动物模型等多维度证据，揭示了BBB功能障碍与神经精神疾病的潜在关联，为精神病学机制研究提供了新视角。

　　

Abstract

血脑屏障（BBB）的完整性对中枢神经系统稳态至关重要，其组成元件的功能障碍可能与包括精神分裂症在内的多种神经精神疾病的发病机制有关。支持这一假说的另一个因素是精神分裂症与迪乔治综合征（DiGeorge syndrome）的关联，该综合征中22号染色体部分缺失（22q11DS）会导致Claudin-5基因（一种形成BBB的紧密连接蛋白）的单倍体功能不足。22q11DS个体患精神分裂症的风险是普通人群的25倍。本综述旨在阐明紧密连接蛋白在精神分裂症发病机制中的作用。

遗传多态性与迪乔治综合征研究

综述的第一部分聚焦于紧密连接蛋白的遗传多态性以及对迪乔治综合征患者的研究。染色体22q11.2区域的缺失是迪乔治综合征的主要遗传病因，该区域包含CLDN5基因，其编码关键的紧密连接蛋白Claudin-5。这种缺失导致的Claudin-5单倍体功能不足，与极高的精神分裂症发病风险相关联，为遗传因素通过影响BBB完整性参与精神分裂症病理提供了直接证据。

死后脑组织与血清中紧密连接蛋白的表达

第二部分和第三部分分别回顾了在死后脑组织样本和血清中进行的研究。对精神分裂症患者死后脑组织的研究发现，其大脑特定区域（如前额叶皮层）的紧密连接蛋白（包括Claudin-5、Occludin、ZO-1）的表达存在下调。此外，一些研究尝试在患者血清中寻找可反映BBB完整性的生物标志物，例如可溶性紧密连接蛋白片段，初步结果表明这些标志物的水平可能与疾病状态或抗精神病药物治疗反应存在关联，但此领域仍需更多探索。

体外研究

第四部分总结了相关的体外细胞研究。利用人脑微血管内皮细胞等体外模型，研究人员发现，与精神分裂症相关的炎症细胞因子（如IL-6、TNF-α）或环境风险因素可以干扰紧密连接蛋白的表达和定位，破坏细胞单层的完整性，从而增加BBB的通透性。这些研究在细胞水平上验证了BBB功能障碍的潜在机制。

动物研究

第五部分涵盖了动物实验证据。研究人员构建了Claudin-5基因敲除或条件性敲除的小鼠模型。值得注意的是，完全敲除Claudin-5对小鼠是致命的，但杂合子敲除（模拟人22q11DS中的单倍体不足）的小鼠则存活并可被研究。这些小鼠表现出BBB通透性增加，并出现特定的行为异常和记忆缺陷，这些表型与精神分裂症的某些阴性症状和认知症状有相似之处，强烈支持Claudin-5功能缺陷在疾病行为层面上的因果作用。

抗精神病药物对紧密连接蛋白和BBB功能的影响

最后一部分探讨了抗精神病药物对紧密连接蛋白和BBB功能的影响。一些临床前研究表明，某些抗精神病药物（如氯氮平、利培酮）可能具有稳定BBB、上调紧密连接蛋白表达的潜在作用。这提示，这些药物的疗效可能部分源于其对BBB保护效应的机制，为理解药物作用原理和开发新疗法提供了新思路。

总结与展望

所讨论的研究均支持紧密连接蛋白在精神分裂症发病机制中的作用以及BBB通透性增加的观点。然而，目前关于该主题的研究数量极少。本综述揭示了紧密连接蛋白在精神疾病研究中的广阔前景，未来需要更多工作来深入探索BBB作为神经精神疾病诊断和治疗新靶点的潜力。