综述：聚合物基药物纳米载体的分子模拟：从物理结构特性到控制释放

　　本综述系统探讨了计算模拟技术在聚合物基药物递送系统研究中的前沿应用，涵盖从全原子（AA）到粗粒化（CG）等多种模型，以及蒙特卡洛（MC）和分子动力学（MD）等核心模拟方法。文章重点阐释了模拟如何揭示纳米载体的自组装机制、药物分布规律及刺激响应性释药行为（如温度、pH、酶触发），为理性设计高效纳米药物（如PEG-b-PLGA、PAMAM dendrimer）提供了关键理论支撑和优化策略。

　　

建模与模拟技术：多尺度透视纳米载体

分子模拟技术作为“超高分辨率虚拟显微镜”，在原子层面为软物质系统的结构和动力学研究提供了强大工具。从全原子（AA）模型到粗粒化（CG）模型，再到介观尺度模型，多种分子模型被开发用于在不同的时空尺度上模拟聚合物基药物纳米载体，重点关注聚合物-药物相互作用、聚合物自组装以及药物从载体中的装载/释放过程。

全原子模型：精细刻画分子相互作用

全原子模型中，体系内的所有原子（包括氢原子）都被显式地考虑，每个原子被视为一个粒子。模型通过势能函数（也称力场）描述所有原子对之间的物理相互作用，以预测整个分子的结构和动力学行为。力场通常包含共价键拉伸（E_r）、价角弯曲（E_θ）、二面角旋转（E_?）以及范德华（E_vdw）和库仑（E_coul）相互作用等项。常用的AA力场包括AMBER、CHARMM和OPLS-AA，它们具有相似的功能形式，但在键合相互作用修正（如CHARMM中的Urey-Bradley项）或某些相互作用项的缩放（如AMBER中对1-4-LJ和库仑相互作用使用0.833的缩放因子）方面存在差异。联合原子（UA）模型如GROMOS，将非极性氢与其键合的碳合并成单个相互作用位点，显著降低了计算成本。尽管详细的AA模拟能提供有价值的原子见解，但其计算成本高，通常只能生成持续时间有限（从数百纳秒到几微秒）的轨迹，部分原因是需要显式考虑溶剂分子以准确再现这些分子系统的结构、动力学和相互作用。

粗粒化模型：平衡效率与准确性

粗粒化模型通过将原子分组为更大的相互作用位点（称为“珠子”）来减少分子系统的自由度数量，使得模拟的时间尺度比AA模型长2-3个数量级。例如，一条聚合物链可以用一个珠子代表一个单体单元来描述。MARTINI力场是应用最广泛的CG模型之一，其采用自上而下的参数化策略，重现分配系数和溶剂化自由能等热力学性质，确保了跨不同分子系统的可转移性。在MARTINI力场中，采用4-1、3-1和2-1映射方案分别将四个、三个和两个重原子及相关氢原子映射为一个常规（R）、小（S）和微小（T）珠子。CG力场的公式通常与AA模型类似，只是能量项描述了珠子对之间的相互作用。键合相互作用参数可以通过重现从聚合物链的AA模拟中提取的伪键距离、伪价角和伪二面角分布来确定。非键合相互作用通常使用Lennard-Jones型函数和库仑势来建模。

系统性粗粒化方法（如力匹配、迭代玻尔兹曼反演IBI和SPICA模型）提供了更定制化和基于物理的框架，采用自下而上的参数化策略，从AA模拟或实验数据中推导CG势能以保留体系的关键结构和热力学性质。近年来，基于机器学习的CG模型利用神经网络或基于图的表示来学习有效的相互作用势，在保持原子精度的同时提供CG级别的效率。尽管CG模型在可访问的时空尺度上有了显著扩展并降低了计算成本，但准确性仍然是其核心问题。CG力场参数通常通过最佳重现可实验测量的量（如聚合物回转半径、扩散系数，以及在MARTINI力场中的汽化、水化和分配自由能）来确定。

耗散粒子动力学：介观尺度模拟

耗散粒子动力学（DPD）既是一种分子模型，也是一种模拟技术。这种代表性的介观建模方法以比CG模型更低的分辨率描述分子系统，因此可用于在更长的时间尺度（微秒-毫秒）上以计算效率研究更大系统（如复杂流体、大聚合物聚集体）的流体动力学行为。在DPD建模中，流体的几个分子或聚合物链的几个构建块被聚类成一个流体粒子。每个粒子通过由三部分组成的 pairwise 附加力与其它粒子相互作用：保守的软排斥力（代替硬核Lennard-Jones势）、代表粘度效应的耗散项和考虑系统热能的随机力。粒子可以通过伪键连接形成分子，用柔性弹簧将它们彼此连接，类似于CG模型。DPD模型可以通过拟合AA模拟提供的结构特征的自下而上程序，和/或通过重现实验宏观测量（如压力、密度、可压缩性、表面张力等）的自上而下的方法进行参数化。

模拟技术：从采样到增强动力学

蒙特卡洛（MC）模拟是一种基于系统势能变化随机采样系统配置的重要技术，常用于研究分子液体、聚合物结构、生物系统和合理药物设计的热力学性质。然而，标准MC方法不提供系统时间演化或动力学的直接信息。

分子动力学（MD）模拟是一种数值求解牛顿运动方程以模拟原子和分子随时间动态行为的计算方法。在AA模拟中，时间步长?t通常是几飞秒（10^?15 s），以小于最快的分子振动周期。

为了深入了解生物大分子过程（如蛋白质-配体结合、聚合物聚集-解离动力学或膜渗透），这些过程发生在经典MD模拟无法达到的时间尺度上，增强采样技术被开发出来。这些方法通过向系统势能函数添加外力或偏差来帮助系统克服高能垒，从而允许它们探索其他无法访问的配置。

聚合物基药物递送系统的计算研究

纳米载体的超分子组织

药物纳米载体的物理化学性质显著影响许多关键参数，包括其有效载荷递送、细胞摄取、细胞内运输、释放效率和纳米毒性。计算模拟方法已广泛应用于研究以下几个关键物理化学性质：(i)形态，包括大小和形状；(ii)机械性能，如刚度；(iii)表面特性和功能化；以及(iv)其组分/构建块的空间分布。

纳米载体的形态：尺寸与形状的影响

纳米载体的尺寸和形状是影响其载药能力、给药途径选择及其体内命运的关键因素。计算技术，如CG MD和DPD，已成为捕获自组装行为的首选方法，因为它们能够访问扩展的空间和时间尺度。研究表明，亲水组分与疏水组分的比例在决定聚合物纳米载体的形态和大小方面起着关键作用。例如，CG MD模拟显示，聚(乙基乙烯)-嵌段-聚(环氧乙烷) (PEE-b-PEO)两亲性二嵌段共聚物胶束的形状随着亲水分数(f_phil, w/w)的增加而从双层、圆柱形或蠕虫状变为球形。药物的化学性质及其负载构型也会显著影响纳米载体的结构特征。

纳米载体的刚度：从机械性能到生物效应

纳米载体的刚度是影响其血液循环、细胞摄取和药物递送的另一个重要参数。与刚性纳米粒子（如金基纳米粒子或碳基纳米管）不同，可变形纳米粒子（如胶束）由于变形引起的流体动力提升力而在血流中表现出横向运动，因此能够远离静脉壁，呈现延长的血液循环时间。计算技术已被越来越多地用于阐明刚度的作用及其通过结构参数的调节。这些研究大致分为三个主要方面：(i)聚合物刚性对胶束化的影响；(ii)链刚性对胶束形态和稳定性的影响；以及(iii)纳米粒子刚度对其生物命运（如细胞摄取、膜穿透和靶向效率）的调节作用。

纳米载体的表面特性：电荷与功能化

聚合物纳米粒子的表面特性也至关重要，因为它们决定了其生物相容性、细胞摄取和靶向特性。其中，表面电荷由于其对纳米粒子-细胞膜相互作用的强烈影响而尤为关键。除了表面电荷，表面功能化在调节聚合物纳米粒子性能方面也起着关键作用。亲水聚合物，如PEG和壳聚糖等多糖，通常接枝到纳米粒子表面以提高胶体稳定性、延长循环时间并增强生物相容性。为了实现主动靶向，其表面常用归巢配体（如维生素、肽、蛋白质、抗体、适体）进行功能化。计算技术越来越多地被引入，以更好地理解聚合物纳米粒子表面修饰对其生物学应用的影响。

药物在纳米载体中的分布：定位与释放

聚合物纳米载体的自组装本质上是一个动态过程，控制着其形态和内部组织的演化。在药物递送系统的背景下，单个组分（如聚合物链段、封装药物和功能部分）的空间分布在决定递送效率方面起着关键作用。特别是，药物分子在纳米载体基质内的定位是释放动力学和最终疗效的关键决定因素。大规模模拟模型为研究人员提供了访问这些信息的强大工具，并更好地预测载药聚合物纳米载体的行为。

药物释放：从机制到控制

药物释放机制是影响聚合物基药物递送系统治疗效果的一个关键方面。通常，药物释放受聚合物纳米载体物理化学稳定性的控制，并通过诸如胶体解体、基质溶胀和/或纳米粒子/聚合物支架降解等过程进行。这些过程通常由环境因素触发，包括温度和pH变化。纳米粒子完整性与外部刺激之间的相互作用最终决定了药物释放的时空分布，影响生物利用度和治疗性能。

温度响应性聚合物纳米粒子：LCST与UCST行为

温度是常用于触发聚合物基纳米载体药物释放的一种刺激。热敏聚合物表现出从水合状态到脱水状态的转变，即从均相溶解状态到异相两相状态，以响应温度的微小变化。热敏聚合物表现出较低临界溶解温度（LCST，即在临界温度以下可溶，以上不溶）或上限临界溶解温度（UCST，即行为相反）。AA MD模拟已有效捕获了PNIPAAm单链随温度变化的线圈到球体的构象变化。模拟结果强调了氢键相互作用对于LCST聚合物的关键作用。尽管AA模拟提供了有价值的原子见解，但其计算成本高，关于多个LCST聚合物链集体行为的报道研究较少，从而限制了对聚合物聚集过程和这些纳米载体药物释放机制的理解。

pH响应性聚合物纳米粒子：酸触发释放

pH敏感聚合物纳米载体也被认为是有效的刺激响应药物递送系统，具有实现靶向和控制药物释放的潜力，这是由于病理组织（例如，在炎症、感染或癌症期间）的特异性pH值。设计pH响应性聚合物纳米粒子的一种策略是选择具有pH敏感化学基团的聚合物，例如缩醛、腙、乙烯基酯等。另一种方法是用弱酸或碱基团封装pH敏感药物。这两种方法的共同思想是，pH的细微变化将改变pH敏感化学基团的质子化状态和电荷，进而诱导纳米粒子超分子组织的失稳。

酶敏感性聚合物前药：精准触发

利用内源性酶触发聚合物基药物递送系统中的控制药物释放是实现病变细胞或组织靶向治疗的另一个重要且常用的策略。分子模拟也被证明在药物递送系统开发的早期阶段非常有用，因为它有助于更好地理解酶介导的药物释放机制，并预测药物释放及其功效。例如，通过CG MD模拟研究了自组装的Gem-PI和Ptx-PI聚合物前药纳米粒子的超分子组织，结果表明连接子的定位与其亲水性相关。

机器学习与分子动力学的融合：新机遇

人工智能（AI）与MD的融合正在迅速扩展分子模拟的领域。AI，特别是通过机器学习和深度学习技术，提供了有前景的策略来克服MD中长期存在的挑战，包括准确性与计算成本之间的权衡，以及对长时间尺度现象的限制访问。在最 impactful 的发展中，出现了达到量子力学精度同时显著降低计算成本的ML衍生的原子间势。在聚合物和药物递送研究领域，ML和深度学习模型已证明能够预测关键的材料和配方属性。尽管取得了这些进展，数据驱动模型的部署面临着固有的挑战——最显著的是高质量训练数据的稀缺和模型决策的“黑箱”性质，这限制了可解释性。相比之下，MD模拟提供了基于物理的“清晰盒子”模型，根植于完善的物理定律，从而提供了对系统行为的机制洞察。