综述：生物材料驱动的干细胞治疗在缺血性脑卒中后组织修复和功能康复中的应用

　　本综述系统阐述了生物材料与干细胞协同治疗缺血性脑卒中的前沿进展，重点探讨了通过材料物理结构（如孔隙率、刚度）调控细胞行为的新策略，突破传统生物营养因子递送的成本与效率限制。文章深入解析卒中后病理微环境的三阶段特征（急性期/亚急性期/慢性期），并基于结构-活性关系（SAR）设计功能化材料（水凝胶/微纤维/纳米支架），显著增强移植干细胞存活、定向分化及神经血管整合能力，为临床转化提供创新视角。

　　

缺血性脑卒中的病理进程与修复机制

缺血性脑卒中（IS）引发脑血流中断后，病理变化分为三期：急性期（1周内）以缺氧、兴奋性毒性、氧化应激和血脑屏障（BBB）破坏为特征，大量炎症细胞浸润释放肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）等促炎因子；亚急性期（3个月内）炎症消退，血管生成和内源性神经发生激活，但胶质瘢痕形成阻碍细胞迁移；慢性期修复活动减弱，神经可塑性受限。梗死核心区最终形成空腔，为生物材料和干细胞原位移植提供天然场所。

干细胞治疗策略与局限性

临床应用的干细胞主要包括间充质干细胞（MSCs）、神经干细胞（NSCs）和诱导多能干细胞（iPSCs）。MSCs通过旁分泌效应分泌脑源性神经营养因子（BDNF）、血管内皮生长因子（VEGF）等细胞因子，发挥抗炎、促血管生成和神经保护作用；NSCs侧重于细胞替代分化为神经元和胶质细胞；iPSCs虽具多能性但存在成瘤风险。移植途径包括静脉（IV）、动脉（IA）、脑内（IC）、鞘内（IT）和鼻内（IN），其中IC效率最高但易致额外损伤，IV/IA因肺首过效应和BBB限制脑部滞留率低。当前疗法受限于细胞存活率低、分化失控及宿主整合困难。

生物材料的功能化设计

生物材料作为干细胞载体，通过物理化学特性调控细胞命运：

1. 1.
   材料类型：天然水凝胶（透明质酸/胶原/纤维蛋白）提供细胞黏附位点但机械强度不足；合成材料（聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA）需改性增强亲水性；自组装肽（SAPs）如IKVAV纳米纤维引导神经分化；微孔退火粒子（MAP）支架促进细胞浸润。
2. 2.
   结构调控：材料刚度通过Piezo1通道影响钙离子内流，软凝胶（~100 Pa）促神经分化，硬凝胶（>1000 Pa）诱导胶质分化；拓扑结构通过整合素-Rho通路调控YAP核定位；导电材料（聚吡咯PPy）增强电信号传导。
3. 3.
   功能修饰：RGD肽修饰增强细胞黏附；负载Maraviroc的纤维蛋白凝胶抑制CCR5通路减少凋亡；缓释BDNF/NGF/NT-3的温敏水凝胶（如PFP）持续支持神经元成熟。

生物材料-干细胞协同治疗机制

1. 1.
   增强细胞滞留与存活：胶原-藻酸盐复合水凝胶通过整合素α6/CXCL12轴提升MSCs滞留；层粘连蛋白涂层改善干细胞生存；载氧血红蛋白肽水凝胶缓解缺血区缺氧。
2. 2.
   定向分化调控：载bFGF的壳聚糖凝胶激活内源性NSCs分化为神经元；电刺激PPy支架通过VEGFA通路促进血管生成；阳离子浓度梯度水凝胶（0.06–0.91 μmol/mg）诱导神经元特异性分化。
3. 3.
   宿主细胞招募与整合：VEGF功能化层状水凝胶促进神经血管双向再生；3D打印微通道支架引导轴突定向生长；SDF-1梯度设计增强内源性细胞迁移。
4. 4.
   微环境调控：ROS/MMP响应水凝胶（如硼酸酯交联透明质酸）清除活性氧并降解基质金属蛋白酶；软骨素硫酸-A水凝胶通过IL-10极化小胶质细胞为修复表型；胶原酶整合水凝胶削弱胶质瘢痕屏障。

临床转化挑战与展望

当前临床试验（如NCT02767817、NCT01298830）初步证实生物材料（胶原支架/藻酸盐微胶囊）联合干细胞的安全性，但疗效验证仍需长期随访。关键挑战包括：免疫排斥风险（异体细胞需自杀基因设计）、肿瘤形成可能性（iPSCs需严格质量控制）、材料-组织力学匹配（人脑梗死空腔体积大需定制化填充）、以及非侵入性成像监测技术的缺失。未来需结合神经康复策略，推动材料标准化生产与多中心临床试验，最终实现功能化神经回路重建与患者生活质量提升。