综述：结直肠癌中的代谢重编程：脂肪酸代谢的影响

　　本综述系统探讨了脂肪酸代谢（Fatty Acid Metabolism）在结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）发生、发展及治疗耐药中的核心作用。文章详细阐述了脂肪酸合成（如FASN）、氧化（如CPT1A）及信号通路（如Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR）的异常如何促进肿瘤增殖、免疫逃逸和化疗抵抗，并强调了靶向脂肪酸代谢（如使用FASN抑制剂）及其与肠道微生物组（如短链脂肪酸SCFAs）互作在CRC诊断和治疗中的潜在价值。

　　

脂肪酸代谢与结直肠癌的恶性进展

结直肠癌（CRC）是全球第三大高发恶性肿瘤，其发生发展与代谢重构密切相关，其中脂肪酸代谢异常尤为关键。癌细胞通过重编程脂肪酸代谢满足快速增殖需求：增强脂肪酸合成（如FASN高表达）与摄取，抑制脂肪酸氧化（FAO），从而提供生物膜合成原料和能量来源。同时，脂肪酸代谢产物（如前列腺素E₂）可通过激活Wnt/β-catenin等信号通路促进肿瘤增殖和干细胞特性。

脂肪酸代谢生物标志物与作用机制

多项研究揭示脂肪酸代谢相关基因如FUT2、SDHC、ALKBH5和lncRNA POU6F2-AS1在CRC中异常表达，通过调控YAP1核转位、mSREBP-1稳定性、CPT1A介导的FAO及M2型巨噬细胞极化等机制驱动肿瘤进展。例如，ALKBH5通过上调CPT1A增强脂肪酸代谢并促进M2极化，加速CRC恶性行为。此外，脂肪酸代谢相关基因签名和代谢物（如血液中C6DC、C4-OH等酰基肉碱）展现出作为诊断和预后标志物的潜力。

靶向脂肪酸代谢的治疗策略

针对脂肪酸代谢关键酶如FASN（使用抑制剂奥利司他）或CPT1A的药物治疗可有效抑制CRC细胞生长并逆转化疗耐药。临床前研究表明，抑制FASN可通过调节MAPK/ERK和PI3K/AKT通路增强奥沙利铂敏感性。同时，调节肠道微生物组来源的短链脂肪酸（SCFAs）水平可改善肿瘤免疫微环境，增强化疗和免疫治疗效果。例如，在ARID1A缺陷型CRC中，阻断花生四烯酸代谢可协同免疫检查点抑制剂促进CD8⁺ T细胞活化。

脂肪酸代谢与化疗耐药

CRC化疗耐药细胞普遍存在脂肪酸代谢重构，包括FASN、ACC等合成酶上调及CD36介导的脂肪酸摄取增强，通过激活PI3K/AKT/mTOR通路维持细胞存活。抑制FASN或CPT1A可破坏能量稳态，逆转耐药性。联合脂肪酸代谢抑制剂与化疗药物可显著抑制肿瘤生长。

脂肪酸代谢与肿瘤免疫微环境

脂肪酸代谢深度参与CRC免疫微环境调节。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过脂肪酸代谢重编程极化为M2表型，促进免疫逃逸。SCFAs等代谢物可调节T细胞和巨噬细胞功能，增强抗肿瘤免疫响应。靶向脂肪酸代谢不仅影响肿瘤细胞自身，还可通过重塑免疫细胞功能改善 immunotherapy 疗效。

结论与展望

脂肪酸代谢在CRC中的核心作用已得到广泛证实，其调控网络涉及合成、氧化、代谢物信号传导及免疫微环境互作等多层次机制。未来研究需进一步探索脂肪酸代谢与肠道菌群、免疫细胞功能的交互作用，推动靶向代谢疗法在临床中的应用，为CRC精准治疗提供新策略。