SIRT2上调介导的细胞焦亡抑制：雷公藤红素（CSL）治疗骨关节炎（OA）的机制新探

　　本综述深入探讨了天然化合物雷公藤红素（Celastrol, CSL）通过上调SIRT2、抑制NLRP3炎症小体乙酰化，进而显著减轻软骨细胞焦亡（pyroptosis）和慢性炎症，从而缓解骨关节炎（OA）进程的创新机制。研究结合网络药理学、分子对接及体内外实验，揭示了CSL靶向SIRT2-NLRP3轴的核心作用，为OA治疗提供了新的靶点和天然药物策略。

　　

引言

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种以关节软骨退化、滑膜炎症和关节功能障碍为特征的慢性退行性疾病，全球发病率的上升使其成为重大公共卫生问题。当前治疗方法如非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素注射仅能缓解症状，无法逆转疾病进程，且长期使用存在胃肠道和心血管风险。因此，开发针对OA病理机制的新型疗法迫在眉睫。雷公藤红素（Celastrol, CSL）是从雷公藤中提取的天然三萜类化合物，具有抗炎、抗氧化和免疫调节特性，但其在OA中的具体分子机制尚不明确。

材料与方法

研究采用网络药理学方法筛选CSL与OA的共同靶点，并通过GEO数据库（数据集GSE117999）获取OA相关转录组数据进行分析。利用STRING数据库构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，并通过GO/KEGG富集分析揭示关键生物学过程和信号通路。分子 docking 实验验证CSL与靶蛋白（如SIRT2和NLRP3）的结合能力。体外实验使用人源TC28a软骨细胞和大鼠原代软骨细胞（RCs），通过LPS和Nigericin（Nig）诱导炎症和焦亡模型，并采用Western blot、ELISA、流式细胞术和CCK-8法检测细胞活性、炎症因子释放及焦亡相关蛋白（如GSDMD-N、caspase-1）表达。体内实验通过MIA诱导大鼠OA模型，评估CSL对关节结构和功能的影响，并采用micro-CT、H&E染色和免疫组化分析组织病理变化。

结果

网络药理学分析确定SIRT2和NLRP3为CSL治疗OA的核心靶点。体外实验表明，CSL处理显著降低LPS/Nig诱导的炎症因子（IL-1β、TNF-α）和焦亡标志物（GSDMD-N、cleaved caspase-1）水平，同时上调抗炎细胞因子（IL-4、IL-10）表达。CSL通过增强SIRT2表达和去乙酰化活性，减少NLRP3的乙酰化修饰，从而抑制NLRP3炎症小体活化。值得注意的是，SIRT2敲除（shSIRT2）完全逆转了CSL的抗炎和抗焦亡作用。体内实验进一步证实，CSL治疗显著改善OA大鼠的关节损伤、减少软骨降解，并提高运动能力，这些效应均依赖于SIRT2/NLRP3通路的调控。

讨论

本研究首次系统阐明CSL通过SIRT2介导的NLRP3去乙酰化抑制软骨细胞焦亡的机制，为OA治疗提供了新的分子靶点和理论依据。SIRT2作为去乙酰化酶，直接调节NLRP3的活性状态，而CSL通过激活SIRT2发挥协同抗炎作用。这一发现不仅深化了对OA病理机制的理解，也为天然药物在慢性炎症性疾病中的应用提供了重要参考。

结论

CSL通过上调SIRT2表达，抑制NLRP3乙酰化和炎症小体活化，进而减轻软骨细胞焦亡和OA进展。该研究凸显了CSL作为OA治疗候选药物的潜力，并强调SIRT2-NLRP3轴作为干预策略的重要价值。