孕期高热量饮食通过线粒体功能障碍和GABAA受体信号衰减诱导子代小鼠肌肉纤维化与神经肌肉损伤的机制研究

　　本研究发现，孕期高脂饮食（HFD）会通过抑制线粒体生物发生（PolG/PGC-1α通路）和减弱GABAA受体信号传导，导致子代小鼠出现肌肉萎缩、纤维化积累和神经肌肉接头损伤，显著降低肌肉力量和心肺适能。该研究揭示了母体代谢健康对子代肌肉衰老的跨代影响，为防治肌肉减少性肥胖（sarcopenia）提供了新的机制视角。

　　

引言

全球65岁以上老年人口快速增长，肥胖率持续攀升。肌肉减少症（sarcopenia）作为与年龄相关的肌肉质量、力量和功能丧失的综合征，已成为老年健康的重要风险因素。与此同时，育龄期女性肥胖率显著增加（美国达42%），母体肥胖（MO）不仅导致胎儿巨大儿，还引发子代代谢功能障碍，尤其与骨骼肌中线粒体功能障碍密切相关。既往研究表明，孕期高脂饮食（HFD）会抑制胎儿骨骼肌发育期间的线粒体生物合成，但其对子代肌肉衰老和体能损害的长期影响尚不明确。线粒体聚合酶γ（PolG）突变可加速线粒体DNA（mtDNA）突变并导致早衰，为本研究提供了关键工具模型。

材料与方法

研究使用杂合型PolgA^D257A突变小鼠模型，将孕鼠分为对照组（CD，10%脂肪供能）和高脂组（HFD，45%脂肪供能），交配后产生四组子代：M-CD+WT、M-CD+PolgA^mut、M-HFD+WT和M-HFD+PolgA^mut。在子代6月龄时进行代谢健康、最大肌力和心肺适能测试；9月龄时进行生化与组织化学分析。关键技术包括间接热量测定、跑步机耐力测试、前肢握力测试、组织染色（Masson trichrome、H&E、免疫细胞化学）、RNA-seq转录组分析、染色质免疫沉淀（ChIP-qPCR）及免疫印迹检测。

结果

3.1 母体HFD损害老年子代代谢与肌肉功能

M-HFD子代表现出脂肪积累增加，氧消耗率（OCR）和二氧化碳产生率显著降低，呼吸交换比（RER）下降。握力测试显示M-HFD子代最大握力和耐力握力显著减弱，尤其以PolgA突变组为著。心肺适能测试中，M-HFD子代运动时间和距离明显缩短，表明体能严重受损。

3.2 母体HFD与PolgA突变改变子代肌肉结构与纤维组成

M-HFD引发肌肉质量减少和脂肪浸润，形成肌肉减少性肥胖（sarcopenic obesity）。Masson染色显示M-HFD子代胫骨前肌（TA）中胶原沉积显著增加，肌纤维横截面积（CSA）减小，IIa型纤维（高氧化能力）比例下降，IIb型纤维（低线粒体密度）比例上升。RNA-seq分析进一步证实M-HFD上调纤维化相关基因表达，胶原蛋白I（Col1a）和脂肪合成酶（FASN/SREBP-1）蛋白水平协同升高。

3.3 母体HFD抑制合成代谢通路并诱导肌肉萎缩

转录组分析显示M-HFD损害肌肉发育和蛋白质合成通路。免疫印迹检测到Akt^Thr308、mTOR^Ser2448和P70S6K^Thr389磷酸化水平降低，而肌肉萎缩标志物MuRF1和Atrogin-1表达升高。此外，运动因子（exerkines）如FNDC5/irisin、APLN、BDNF、GDF11、PRDM16和SPARC均显著下调，与体能指标呈正相关。

3.4 母体HFD引发线粒体代谢功能障碍

M-HFD抑制糖酵解、辅酶代谢和ATP生物合成通路。PGC-1α和线粒体外膜通道蛋白VDAC表达下降，H3K4me3在Pgc1a启动子区的富集程度降低，表明表观遗传调控参与线粒体生物合成抑制。氧化磷酸化（OXPHOS）复合物蛋白水平也因PolgA突变协同下降。

3.5 母体HFD下调GABA_A受体信号并损害神经肌肉接头

RNA-seq显示M-HFD抑制GABA和钙离子信号通路，减少钙通道和神经递质受体活性。GABA_A受体蛋白水平显著降低，GPCR和PI3K/Akt通路活性受损。这表明神经肌肉传递功能障碍可能是肌肉萎缩的重要机制。

3.6 母体HFD诱导PolG突变子代肌肉凋亡与自噬

M-HFD激活DNA损伤反应、内在凋亡通路和自噬过程，与肌肉结构和功能损伤一致。

讨论与结论

本研究系统阐明孕期高脂饮食通过线粒体功能障碍（PolG/PGC-1α轴）、纤维化积累和GABA_A信号衰减导致子代肌肉早衰的机制。PolgA突变显著加剧上述表型，证明线粒体功能在介导母体代谢异常与子代肌肉衰老中的核心作用。研究为理解生命早期编程对终身肌肉健康的影响提供了重要证据，并为肌肉减少症和代谢性疾病的早期干预提供了新靶点。