早期止血治疗可显著改善肝细胞癌自发性破裂后30天生存率并促进后续治疗

　　本刊推荐：这项多中心回顾性研究证实，对于自发性破裂的肝细胞癌（SRHCC）患者，早期止血干预（栓塞或手术）可显著改善30天生存率（HR=0.42, p=0.033），并使三分之一患者有机会接受后续肝癌治疗。研究明确了ALBI评分>2、休克、急性肾损伤和BCLC C/D期是30天死亡的独立预测因子，而后续治疗（尤其是手术）能显著延长总生存期（HR=0.35, p<0.001）。该研究为SRHCC这一危重并发症的临床决策提供了重要循证依据。

　　

ABSTRACT

Introduction

肝细胞癌自发性破裂（SRHCC）是一种罕见但危及生命的并发症，发生率为2.3%-26%。其典型表现为腹腔积血和失血性休克，管理策略取决于患者的全身状况、血流动力学稳定性、肝肾功能以及是否存在肝外转移。早期止血往往难以实现，且关于后续治疗策略的数据有限。本研究旨在评估初始止血方法是否影响早期预后并促进肝细胞癌（HCC）的后续治疗。

Methods

这项回顾性观察性多中心研究纳入了2008年以来4个法国三级中心的SRHCC患者。通过医院出院代码（CIM10分类）和电子病历关键词检索识别患者。HCC诊断基于2011年AASLD的组织学或影像学标准。SRHCC的诊断基于以下一个或多个标准：存在腹腔积血（CT显示腹膜游离液体密度>30 HU）并伴有显示包膜破裂的肝肿瘤；CT可见肿瘤周围活动性出血；或未增强CT显示出血部位有血肿或“前哨血块”并伴有包膜破裂。收集了人口统计学、临床、形态学、生物学、放射学和病理学数据以及患者既往史。使用Cox和Kaplan-Meier模型分析与总生存期（OS）相关的因素。

Results

共纳入112例SRHCC患者。54.4%的病例接受了止血治疗（83.6%栓塞，9.8%手术，6.6%栓塞加手术）。30天死亡率为28.6%。与30天死亡率相关的因素包括ALBI评分>2（HR=4.23；p=0.001）、休克（HR=2.37；p=0.029）、急性肾损伤（HR=4.40；p=0.003）和BCLC C/D期（HR=14.29；p=0.010）。早期止血干预与改善的30天生存率相关（HR=0.42；p=0.033）。27%的患者启动了姑息治疗（10%在栓塞后，17%在入院时）。三分之一的患者在中位84天[IQR: 39–176]后接受了后续HCC治疗（55.3%手术，18.4%全身治疗）。其中63%（n=24）曾接受过早期止血治疗。一年OS率为39.3%，中位随访时间为136天（95% CI: 20.3–739.5），中位OS为6.6±4.1个月（95% CI: 0–14.8）。破裂后的延迟HCC治疗显著改善了OS（HR=0.35；95% CI: 0.20–0.61；p<0.001），尤其是在进行手术的情况下（p<0.0001）。

Conclusion

研究结果表明，对于代偿良好的患者，在HCC自发性破裂后，早期止血治疗可能有益。

Trial Registration

NCT06505291

Summary

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  在自发性破裂的肝细胞癌（SRHCC）中，可进行早期止血治疗，但最佳策略尚未得到有力证实，且出血可自发停止。
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  此外，关于出血后后期进行HCC治疗的数据很少。
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  在这个大型系列研究中，我们表明早期止血治疗可提高30天生存率，并允许三分之一的患者在出血后后期获得HCC治疗，并取得良好结果。

Abbreviations

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  ACLF: acute on chronic liver failure (慢性加急性肝衰竭)
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  AFP: alphafoetoprotein (甲胎蛋白)
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  ALBI: albumin-bilirubin (白蛋白-胆红素)
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  BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer (巴塞罗那临床肝癌分期)
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  ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group score (东部肿瘤协作组评分)
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  HCC: hepatocellular carcinoma (肝细胞癌)
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  ICIs: immune checkpoint inhibitors (免疫检查点抑制剂)
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  SRHCC: spontaneously ruptured hepatocellular carcinoma (自发性破裂的肝细胞癌)
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  TKI: tyrosine kinase inhibitor (酪氨酸激酶抑制剂)

1 Introduction

SRHCC的管理策略存在异质性：一项法国回顾性研究显示，56%的病例接受了经动脉栓塞，18%接受了急诊肝切除术，6%接受了止血手术，15%接受了保守治疗，5%接受了支持治疗。报告的住院死亡率为24%，非手术治疗患者的再出血率为22%，大多发生在第一周内。尽管SRHCC的医院死亡率相对较低，为0.9%，但短期死亡率可达25%至75%。中位生存期估计仅为1.2至4个月。报告的1年和5年总生存率分别为46.4%和17.6%，而无复发生存率分别为45.4%和11.4%。有趣的是，经过选择的患者在出血控制后接受延迟择期肝切除术，显示出改善的无复发生存率，1年和5年分别为54.4%和13.1%。有证据表明，与急诊肝切除术相比，经动脉栓塞后的延迟手术提供了更好的生存率和更低的再出血风险，1年和3年OS更高。术后预后受肝硬化、晚期BCLC分期、较大肿瘤大小、病毒性肝炎感染（乙型或丙型肝炎）、血清肌酐和甲胎蛋白（AFP）水平升高的影响。据报道，一年内腹膜癌发生率为12%至15.2%，与生存率显著降低相关。在过去十年中，治疗进展，特别是酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和免疫检查点抑制剂（ICIs）的引入，改善了晚期HCC的OS。然而，关于它们在SRHCC后有效性的数据仍然很少。最近，涉及经动脉化疗栓塞、TKIs和PD-1抑制剂的联合治疗显示出有希望的安全性和有效性结果。关于SRHCC管理和长期结果的数据在这种背景下仍然有限。本研究旨在评估初始止血管理是否影响早期预后并允许后续实施HCC特异性治疗。

2 Materials and Methods

2.1 Study Design and Patient Selection

这项回顾性、观察性、多中心研究于2008年1月至2024年4月在法国的4个三级中心进行。患者必须≥18岁才能被纳入。根据中心的不同，使用两种不同的方法识别患者。首先，由卡昂和阿维森医院的医疗信息部门根据CIM10分类（C22.0 (HCC) 关联 K66.1 (腹腔积血)）进行医院出院代码查询。其次，在La Pitié Salpêtrière和Paul Brousse医院使用自动化关键词选择工具“Cohort 360”识别患者电子病历中的“HCC”和“破裂”术语。排除了重复和编码错误。

2.2 Criteria for Diagnosis of HCC and Underlying Liver Disease

HCC的诊断基于2011年AASLD建议的组织学或影像学标准。排除了经组织学证实的腺瘤或其他良性或恶性肝脏肿瘤。潜在肝病和/或肝硬化的诊断基于临床、生物学、放射学和/或组织学标准。在没有肝硬化证据的情况下，根据组织学标准将肝脏分类为纤维化或正常。根据常规影像学标准（动脉期注射后对比增强或紧邻HCC或门静脉系统扩大的瘤内），门静脉血栓或肝静脉血栓被认为是肿瘤相关的。肝硬化的病因由负责患者的医生定义。

2.3 Criteria for Spontaneous Rupture of HCC

SRHCC的诊断基于以下一个或多个标准：存在腹腔积血，定义为计算机断层扫描（CT）上高密度（>30 HU）的腹膜游离液伴对比增强成像显示包膜破裂的肝肿瘤；CT可见肿瘤周围活动性出血；或未增强CT显示出血部位有血肿或“前哨血块”并伴有包膜破裂。排除了过去一个月内有肝脏手术或侵入性放射学程序史可能导致破裂的患者、无可识别肿瘤的出血性腹水患者或仅有瘤内出血但无腹腔积血或包膜破裂证据的患者。复发性破裂定义为初始出血控制后24小时内发生的与血流动力学休克和/或显著失血相关的再出血。

2.4 Data Collection

从患者源文件中回顾性收集人口统计学、临床、形态学、生物学、放射学和病理学数据以及患者的既往史。回顾性确定了预后评分，如破裂前的东部肿瘤协作组（ECOG）评分、Child-Pugh和BCLC、白蛋白-胆红素（ALBI）和慢性加急性肝衰竭（ACLF）。记录了患者特征（年龄、性别、合并症、抗聚集和抗凝治疗）、与潜在肝病相关的变量（纤维化阶段、病因、根据Baveno VII标准定义的临床显著门静脉高压）、破裂前的失代偿史、肿瘤相关变量（HCC诊断的日期和标准、肿瘤负荷、AFP水平、先前治疗（如果在破裂前已诊断HCC）、自发性破裂的标准）、破裂时患者的临床和生物学特征以及出血管理相关变量（输血需求、早期止血治疗的类型（定义为破裂后24小时内的手术和/或栓塞）、住院时间）。还收集了随访数据（出血复发、破裂后接受的后续HCC治疗、癌变的发生）。对患者进行随访直至死亡。如果数据缺失，特别是关于死亡日期或原因，或者患者失访，则尽可能联系患者的全科医生。记录了死亡原因以及死亡与治疗结束之间的时间（如适用）。

2.5 Statistical Analysis

根据BCLC分类，在破裂当天出现肝功能受损（Child-Pugh > A）或ECOG体能状态>2的患者被归类为BCLC-D。因此，我们采用了意向治疗的方法，并纳入了所有患者，无论其破裂后的立即状态如何。使用传统的统计检验比较均值（Student t检验，ANOVA）和百分比（卡方，精确检验）。考虑到缺失数据，采用了完全条件设定方法的多次插补，也称为链式方程多元插补。允许使用单变量和多变量Cox模型研究各种变量对死亡发生的影响。只有在单变量Cox模型中显著性水平低于10%的变量才被纳入多变量模型。样本量为112例患者，多变量模型中包含的变量数量限制在最多10个以避免过拟合。这种限制导致无法在多变量分析中引入某些变量（胆红素、白蛋白、凝血酶原时间），原因有二：为确保Cox模型的有效性而限制解释变量的数量及其与所选变量相比临床相关性较低，和/或因为它们与死亡率的关联已经众所周知。然而，不考虑某些关联（如最大结节和死亡率）可能是偏见的来源。为了验证其在我们研究中的联系，使用超过10个变量进行了Cox模型。使用IBM SPSS Statistics for Windows, Version 23.0进行分析，双尾alpha风险为5%。

3 Results

3.1 Patient's and HCC Characteristics at the Time of the Rupture

2008年1月至2024年4月期间，共纳入112例患者。大多数患者为男性（87.5%），中位年龄68岁，通常状况良好，89.9%的ECOG体能状态为0或1。50.5%的病例存在心血管合并症，22.9%正在接受治疗性抗凝治疗。75.9%的患者存在潜在肝硬化，其中57.7%在SRHCC之前已确诊。12.5%的肝硬化未进行每半年一次的随访。56.4%的病例为酒精相关性肝病。大多数患者被分类为Child-Pugh A（37.7%）或B（41.2%），43.6%有临床显著的门静脉高压。根据ALBI评分，52.1%为2级，43.6%为3级。

就诊时，81.7%的患者报告腹痛，41.4%发生失血性休克，尽管87.3%不符合ACLF标准。57.5%的病例发现单个HCC病灶，44.6%被分类为BCLC-D（即破裂当天Child-Pugh > A或ECOG >2），54.5%在SRHCC时确诊，59.8%伴有腹腔积血。入院时对比增强成像发现18.8%存在活动性出血。在112例患者中，24例（21.4%）先前接受过HCC治疗。其中，9例曾接受TKI治疗（其中2例正在接受抗凝治疗，1例接受抗聚集治疗），2例曾接受atezolizumab-bevacizumab治疗（其中1例正在接受抗凝治疗）。肿瘤破裂时，5例患者正在接受TKI治疗，包括1例使用抗凝药和1例使用抗血小板药。这5例患者中，有2例接受了止血治疗。值得注意的是，在贝伐珠单抗治疗期间未观察到破裂或其他出血并发症。

3.2 Management of Bleeding at the Time of the Rupture

总共67.9%的患者入住重症监护室，62.5%需要输血。61例患者（54.4%）进行了早期紧急止血治疗：51例接受了栓塞（83.6%），6例接受了手术（9.8%），4例同时接受了栓塞和手术（6.6%）。该决定基于是否存在休克（n=31）、活动性出血或CT自发性高密度（n=28）。BCLC A期或B期（52.5% vs. 27.5%, p=0.014）、出现失血性休克（51.7% vs. 29.4%, p=0.021）以及接受输血（76.4% vs. 46.9%, p=0.002）的患者显著更可能接受早期紧急止血治疗。此外，两名患者因肿瘤大、再出血风险高而接受了预防性栓塞。

早期再出血发生率为4.6%（5/108）。这五名患者中，有四名在破裂时接受了止血治疗（两次栓塞，两次填塞），都没有先前接受过TKI或贝伐珠单抗治疗。出血复发（早期或晚期）更常发生在最初接受止血干预的患者中（14.8% vs. 3.9%, p=0.064），特别是在HCC确诊时发生破裂的情况下（20% vs. 14.3%, p=0.024）。大约三分之一的患者启动了姑息治疗，包括6/61（9.8%）在栓塞后和19/112（17%）在入院时。

3.3 30-Day Survival and Its Predictive Factors

破裂后30天，28.6%的患者死亡，30天生存率为71.4%。其中两例死亡发生在出血的手术管理之后。当排除入院时即接受姑息治疗的19例患者后，调整后的30天生存率提高至78.4%。多变量分析中，与30天死亡率显著相关的因素包括ALBI评分3级（HR=4.23；95% CI: 1.835–9.764；p=0.001）、存在失血性休克（HR=2.37；95% CI: 1.092–5.142；p=0.029）、急性肾损伤（HR=4.40；95% CI: 1.640–11.783；p=0.003）和BCLC C/D期（HR=14.29；95% CI: 1.899–107.580；p=0.010）。破裂时的早期止血干预（手术或栓塞）与改善的30天生存率显著相关（HR=0.42；95% CI: 0.190–0.931；p=0.033），特别是在HCC确诊时发生破裂的患者中（HR=0.24；95% CI: 0.089–0.649；p=0.005）。

3.4 Management of HCC Later After the Rupture

只有三分之一的患者（38/112；33.2%）在破裂后接受了HCC特异性治疗，中位启动时间为84天[IQR: 39–176]。其中，24例患者（63%）曾接受过早期止血干预。

手术是SRHCC后最常见的后期一线治疗，21例患者（55.3%）在破裂后中位62天[31–90]接受手术。手术程序包括10例肝切除术、7例肝段切除术和4例肝叶切除术。7例患者（18.4%）在SRHCC后接受全身治疗作为一线治疗：2例接受atezolizumab-bevacizumab，5例接受TKI，中位启动时间为165.5天[56.5–273]。

此外，共有19例患者接受了全身治疗作为二线、三线或四线治疗，包括2例使用atezolizumab-bevacizumab，16例使用TKI，1例使用吉西他滨加奥沙利铂。总体而言，112例患者中有21例（18.8%）在SRHCC后的任何时间点接受了全身治疗，其中18例接受了TKI，中位启动时间为297天[201–635]。在接受atezolizumab-bevacizumab治疗（无论线数）的患者中，1例正在接受抗凝治疗，1例正在接受抗聚集治疗。在接受TKI治疗（无论线数）的患者中，1例正在接受抗凝治疗，4例正在接受抗聚集治疗。未发生与抗凝剂或抗聚集剂相关的出血。

随访期间，仅在一例患者术中诊断出腹膜癌变；影像学未发现病例。6例患者发生晚期出血复发，平均延迟于破裂后12.8个月。这些患者在复发时均未接受TKI或贝伐珠单抗治疗。

3.5 Overall Survival From the Date of the Rupture and Its Predictive Factors

在整个随访期间，78.6%的患者（n=88）死亡，34.1%是由于破裂所致。8例患者失访。总体而言，59.1%的患者死于HCC相关并发症。两例患者在出血的手术后死亡。一年生存率为39.3%。中位随访时间为136天（95% CI: 20.25–739.5），中位OS为6.6±4.1个月（95% CI: 0–14.8）。排除入院时接受姑息治疗的19例患者后，一年生存率提高至53.6%，中位OS为14.4±5.6个月（95% CI: 3.2–25.7）。值得注意的是，一例患者在随访12年后仍然存活。

多变量分析中，与总死亡率显著相关的因素包括ECOG体能状态>0（HR=2.19；95% CI: 1.35–3.55；p=0.001）、ALBI评分3级（HR=1.75；95% CI: 1.06–2.88；p=0.028）、存在肿瘤相关门静脉血栓（HR=2.47；95% CI: 1.41–4.33；p=0.002）、BCLC C/D期（HR=2.50；95% CI: 1.46–4.29；p=0.001）以及破裂肿瘤结节尺寸较大（HR=1.08；95% CI: 1.02–1.14；p=0.009）。BCLC分期与门静脉血栓形成显著相关（p<0.001）。然而，当BCLC被排除在多变量模型外时，门静脉血栓形成仍然与死亡率显著相关（HR=2.59；95% CI: 1.41–4.76），反之，当门静脉血栓形成被排除时，BCLC保留了相似的预测价值（HR=2.43；95% CI: 1.43–4.16）。这些变量之间未发现显著的交互作用（p=0.536）。

重要的是，破裂后能够接受手术或药物治疗与改善的生存率独立相关（HR=0.35；95% CI: 0.20–0.61；p<0.001），在接受手术的患者中观察到的益处最大。在第二个Cox模型中引入“最大结节”变量并不改变先前观察到的结果。

4 Discussion

在我们的研究中，早期止血干预显著改善了SRHCC病例的30天生存率。在初始出血中存活下来的患者中，长期预后主要取决于接受后续HCC特异性治疗的能力，这在大约三分之一的病例中是可行的。

在SRHCC病例中，最初的临床困境是是否进行早期止血干预，特别是考虑到栓塞或手术可能带来的肝衰竭风险，以及出血可能自行停止的可能性。在Xu等人的研究中，近一半的患者在没有任何止血干预的情况下存活了第一个月。虽然管理策略可能因中心而异，但关于手术、栓塞或保守治疗的决定通常由患者的整体状况、血流动力学稳定性和肝功能指导。在我们的研究中，早期止血干预——主要通过放射学栓塞——与降低的30天死亡率显著相关，特别是在HCC确诊时发生破裂的患者中，但并非 exclusively。总体而言，我们的30天结果与Wang等人报告的结果一致，尽管我们队列中手术干预的比例较低。值得注意的是，只有9.8%的患者在早期止血治疗后转为姑息治疗，这表明干预的选择标准是适当且有效的。我们队列中与30天死亡率独立相关的关键因素包括失血性休克、急性肾损伤、ALBI评分3级和晚期BCLC分期（C或D期）。休克和肾功能损害的负面预后影响已在先前的研究中得到充分证明。在我们的系列研究中，管理考虑到了这些不良预后因素。重要的是，我们的研究结果表明，这些严重性标志物——而不是肝硬化的存在或单独的Child-Pugh评分——应指导进行早期止血治疗的决定。

鉴于SRHCC相关的总体预后不良，第二个问题是：“护理是否应该受到限制？”。在我们的研究中，一旦出血成功控制，长期结果很大程度上由既定的预后因素决定——如ECOG体能状态、ALBI评分、门静脉血栓、BCLC分期和获得HCC特异性治疗的机会——与Wang等人报告的发现一致。破裂肿瘤的大小可以显著影响后续HCC治疗的可行性，也被认为是一个重要的预后指标。有趣的是，经历破裂的BCLC A期或B期患者似乎比非破裂的BCLC C期肿瘤患者具有更好的切除后预后。此外，与先前的手术系列研究不同，我们仅在一例患者中观察到腹膜癌变，这可能归因于我们队列中破裂结节尺寸较小和AFP水平较低。然而，这一结果强调，当后期可行时，手术不应受到限制。

尽管具有临床重要性，但关于破裂后HCC管理的数据仍然有限。在我们的系列研究中，三分之一的患者能够在破裂后中位84天启动治疗（其中一半为手术），而Wang等人的系列研究中位时间为13天。三分之二的患者接受了早期止血干预。只有三项先前发表的研究报告了少量患者在自发性破裂后接受TKI治疗。在我们的队列中，TKI或atezolizumab-bevacizumab联合用药似乎都没有增加初始出血事件后再出血的风险。总体而言，我们的研究结果表明，自发性破裂不应被视为进一步HCC治疗的禁忌症。相反，当出血得到控制时，应积极进行管理——包括手术和全身治疗——以改善长期生存。特别是，免疫疗法普遍良好的安全性进一步支持了即使在急性情况下也进行早期止血干预和积极的治疗策略。

我们的研究存在局限性。由于SRHCC患病率低，该研究是回顾性的，样本量有限，且没有对照组。重症监护室入住由主治医生决定，可能基于患者严重程度、床位可用性、患者ECOG体能状态和当地实践模式等因素。此外，止血方法的选择没有标准化，可能受到出血时中心可用专业知识（放射科医生、外科医生）的影响。30天生存率较差是因为我们选择将BCLC-D患者纳入研究，因为肝功能和ECOG体能状态可能因HCC自发性破裂的急性发作而暂时恶化。如果这些患者在初始出血事件中存活下来，他们通常有资格接受全身治疗。因此，我们采用了意向治疗的方法，并纳入了所有患者，无论其破裂后的立即状态如何。此外，虽然姑息治疗不是排除标准，但我们认为省略预后极差的患者可能会引入选择偏倚并人为增强早期干预的感知益处。然而，为了解决这个问题，我们进行了排除这些患者的30天生存分析。生存曲线与完整队列保持相似，表明排除它们不会显著改变发现。此外，排除这些患者的总生存曲线和存活超过30天患者的总生存曲线更好地反映了真正与治疗决策相关的个体的预后。此外，由于数据缺失，我们进行了多次插补，这可能会影响结果的解释；然而，它没有改变生存分析。在Cox模型中引入超过10个变量（根据分析为12-13个）违反了每个变量10个事件的经验法则。然而，这种偏差是被允许的，因为该法则通常被认为过于严格。最后，与大多数中心一样，首选放射学栓塞；我们无法将栓塞与手术作为早期止血治疗进行比较，也无法评估出血控制后延迟择期手术的益处。这可能是最佳策略，但数据存在冲突，仍有待证明。

5 Conclusion

总之，我们的结果表明，当患者的一般情况允许时，早期止血治疗可能有益，特别是在HCC确诊时发生破裂的情况下。相当一部分经过精心挑选的患者最终可以在后期获得肿瘤治疗。这种方法改善了总生存期，且没有重大的再出血或癌变风险。

Author Contributions

文章担保人：Apolline Commin。Apolline Commin和Isabelle Ollivier-Hourmand对设计、数据获取和解释做出了贡献，并起草了手稿。Manon Allaire、Jean Charles Nault、Olivier Sutter和Th?ng Dao对数据的解释和手稿的批判性修订做出了贡献。Rémy Morello和Chloé Metivier对统计分析和数据解释做出了贡献。其余作者对数据获取做出了贡献。所有作者批准了最终手稿，包括作者名单。

Ethics Statement

根据CNIL指南，数据库经过假名化处理，并记录在卡昂大学医院的安全服务器上，项目团队访问受限。该研究项目根据《公共卫生法典》第L. 1121-1条（2012年3月5日第2012-3000号法律及其2016年11月16日第2016-1537号实施法令）构成“数据研究”。这种健康数据的自动化处理符合2016年4月27日关于保护个人数据处理和此类数据自由流动的欧洲法规。该方案于2023年6月19日获得研究伦理委员会批准（项目ID 4315）。

Conflicts of Interest

作者声明不存在利益冲突。