丙肝清除联合阿替利珠单抗加贝伐珠单抗治疗可显著改善晚期肝癌患者的肿瘤学结局与生存预后

　　本刊推荐：本研究首次证实，在阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（AtezoBev）系统治疗期间同步进行直接抗病毒药物（DAA）治疗，不仅安全可行，更能显著提升HCV相关晚期肝细胞癌（HCC）患者的总生存期（OS）、延长无进展生存期（PFS），并大幅降低肝失代偿风险。该发现为晚期HCC患者实施病毒清除与免疫联合治疗的整合策略提供了高级别循证依据。

　　

引言

肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染在其发生和发展中扮演重要角色。虽然获得持续病毒学应答（SVR）已被证明能够减轻肝脏炎症和纤维化，降低肝失代偿和HCC发生的风险，但HCV治疗对于已发展为HCC的患者的影响尚不明确。随着免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用，晚期HCC的治疗格局发生了变革，不仅改善了生存，还提高了客观缓解率（ORR），使得向潜在根治性治疗的转化成为可能。本研究旨在评估在接受AtezoBev治疗的不可切除或晚期HCC患者中，同步DAA治疗的安全性，并探讨HCV清除对患者生存、肝失代偿及HCC治疗结局的影响。

方法

这项回顾性多中心研究纳入了2012年至2024年间在11家意大利三级中心接受AtezoBev治疗的139例既往或当前感染HCV的不可切除或晚期HCC患者。患者被分为三组：A组（n=22）为同步接受DAA与AtezoBev治疗；B组（n=95）为在AtezoBev治疗前接受抗病毒治疗；C组（n=22）为活动性感染。研究收集了包括合并症、肝功能参数、HCC病史和HCV病毒学特征在内的数据。主要结局是DAA治疗的安全性，次要终点包括总生存期（OS）、肝失代偿、至失代偿时间（TTD）、无失代偿生存期（DeFS）、至进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。

结果

患者特征

三组患者在肿瘤特征方面具有可比性，包括BCLC分期、结节数量和大小、血管侵犯和转移性疾病。BCLC C期在所有组中最常见（p=0.41）。甲胎蛋白（AFP）水平在各组间无显著差异（p=0.61）。B组中既往接受过HCC局部治疗的患者比例显著更高（67.4%），而C组（40.1%，p=0.02）和A组（22.7%，p=0.0002）较低。具体而言，B组接受手术切除、热消融或经动脉化疗栓塞（TACE）的频率更高。各组在经动脉放射栓塞（TARE）或立体定向体部放疗（SBRT）的使用上无显著差异。

病毒学特征、DAA治疗与安全性

A组和C组的HCV-RNA血清水平中位数相当，但HCV基因型分布存在差异，A组中基因3型最为普遍。所有患者均完成了计划的DAA治疗疗程，无治疗中断。在A组中，SOF/VEL是最常处方的方案（81.8%）。在基线实验室检查中，A组的氨基转移酶和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）水平显著高于B组和C组。DAA治疗后，A组的ALT和AST水平恢复正常，达到与B组相似的值，GGT水平也下降。未观察到直接归因于DAA治疗的治疗相关不良事件（TRAEs）。AtezoBev相关不良事件（AEs）的发生率在A组（86.4%）高于B组（61.1%；p=0.02）和C组（54.5%；p=0.02），但差异无统计学意义。经治疗持续时间调整后，任意级别TRAEs的暴露调整发生率（EAIR）在C组最高（78.0事件/100患者-年），其次是A组（73.9）和B组（59.0）。≥3级TRAEs的粗比例在各组间无显著差异（A组31.8%，B组34.7%，C组22.7%；p=0.55）。

HCC相关结局

中位随访时间A组为22.4个月，B组为15.6个月，C组为18.0个月；中位治疗持续时间A组为10.1个月，B组为7.7个月，C组为5.2个月。A组的死亡率（27.3%）低于B组（47.4%，p=0.09），且显著低于C组（59.1%，p=0.03）。A组的中位OS显著延长，达42.8个月，优于B组的26.8个月（p=0.03）和C组的19.7个月（p=0.01）。多变量分析显示，在AtezoBev治疗期间获得SVR是保护性因素（HR 0.29，p=0.005），ORR也是保护性因素（HR 0.34，p=0.001），而ALBI 2-3级（HR 1.81，p=0.02）和ECOG-PS>0（HR 1.90，p=0.002）与较差的生存相关。疾病进展发生率在A组（22.7%）显著低于C组（54.5%，p=0.03）。A组的中位TTP（40.6个月）长于C组（14.6个月；p=0.02）。PFS在A组（40.6个月）也显著长于B组（15个月；p=0.009）和C组（13.3个月；p=0.002）。Cox时间依赖性分析显示，AtezoBev期间获得SVR与疾病进展风险降低独立相关（HR 0.14，p=0.02）。放射学结局方面，A组的DCR最高（90.1%），显著高于C组（59.1%，p=0.01）。进展性疾病（PD）在C组更常见（40.9%）。

肝失代偿

AtezoBev治疗期间，42例患者（30.2%）发生肝失代偿。从AtezoBev开始的总失代偿率在各组间可比：A组38.8%，B组26.3%，C组36.4%（p=0.3）。仅考虑A组DAA治疗后的失代偿事件时，A组的失代偿发生率为4.5%，显著低于B组（26.3%，p=0.03）和C组（36.4%，p=0.004）。A组的中位TTD在任何组均未达到，B组25%的患者在31.8个月时发生肝失代偿，C组25%在12.1个月时发生。A组的DeFS未达到，优于B组（13.7个月，p=0.04）和C组（15.6个月，p=0.02）。多变量时间依赖性Cox回归显示，≥3级TRAEs是DAA后肝失代偿的独立预测因子（HR 2.02，p=0.04），而AtezoBev期间获得SVR具有保护作用（HR 0.14，p=0.05）。竞争风险模型中，≥3级TRAEs是肝失代偿的显著风险因素（sHR 7.44，p=0.006），而治疗期间获得SVR具有显著保护作用（sHR 0.02，p=0.003）。

讨论

本研究表明，在接受AtezoBev治疗的不可切除或晚期HCC患者中，DAA治疗可以安全地与系统治疗联合应用，且HCV清除显著改善了OS、TTP和PFS，同时降低了肝失代偿风险。这一发现在不可切除HCC中尤为重要，因为延迟肿瘤进展和延长疾病控制可能为向包括肝移植在内的根治性干预措施转化提供机会。HCV清除对HCC患者的作用曾存在争议，早期研究担心DAA治疗可能增加HCC复发风险，但后续分析并未证实这一点。最近的研究显示，HCV清除可改善OS，特别是在早期HCC（BCLC 0/A）中，并降低接受根治性切除或消融患者的复发和全因死亡率。尽管存在这些潜在益处，许多晚期HCC患者因安全顾虑和基于成本效益考虑的限制性治疗政策而被排除在DAA治疗之外。ICIs的出现改变了晚期HCC的治疗格局，改善了预后和ORR，使得向根治性治疗转化成为可能。因此，最大限度地保护肝功能和延长治疗持续时间以增强对局部区域或手术干预的适应性，已成为一个迫切的临床目标。我们的研究结果表明，在接受AtezoBev治疗的患者中清除HCV是非常有益的。竞争风险分析显示，A组结果最为有利，肝失代偿极少，进展率较低；相应地，在竞争风险模型中，AtezoBev治疗期间获得SVR被确认为进展和失代偿的强大保护因素。在AtezoBev期间获得SVR的患者所观察到的益处可能源于活跃肝脏损伤的立即消除，而先前清除HCV但后来发展为HCC的患者可能受到肝硬化残留持续效应和其他致癌因素的影响。这种差异还可能反映了HCV清除后肝病的动态轨迹，即病毒清除后的“快速改善阶段”以血流动力学和免疫恢复为特征，随后是一个较慢、较不显著的稳定阶段。值得注意的是，在HBV相关HCC中也观察到，从未接受抗病毒治疗的患者在所有终点中结局最差，这进一步强化了即使在接受系统治疗的患者中也必须治疗HCV感染的迫切性。这些发现表明，应尽早治疗肝脏疾病的根本病因（即DAA治疗）。这在计划使用ICIs等系统治疗时尤为重要，因为协调输注或转诊至肿瘤科所需的时间不应延迟抗病毒治疗。此外，AtezoBev期间SVR对肿瘤学结局的影响强调了DAA和ICI在调节肿瘤微环境（TME）和增强HCC治疗反应方面的潜在协同作用。慢性HCV感染通过持续T细胞耗竭维持免疫功能障碍，其特征是CD8⁺和CD4⁺ T细胞上抑制分子（如PD-1、LAG-3和TIM-3）的过表达。最近研究表明，用DAA清除病毒不仅降低了这些检查点分子的表达，还恢复了T细胞效应功能，包括细胞毒性和增殖。重要的是，DAA诱导的SVR导致髓源性抑制细胞（MDSCs）频率降低，这些细胞已知在TME内抑制抗肿瘤T细胞反应。除了逆转免疫耗竭，SVR还有助于T细胞受体（TCR） repertoire多样性的正常化，这可能增强肿瘤特异性免疫监视的广度和有效性。HCV清除后抗原呈递细胞（APC）功能的恢复进一步支持了幼稚和记忆T细胞更有效的启动和激活，这对ICI的有效反应至关重要。此外，慢性HCV感染促进促肿瘤细胞因子环境，其特征是IL-6、TGF-β和VEGF水平升高。SVR导致这些细胞因子显著减少，减轻了可能限制ICI疗效的免疫抑制信号通路。最近对接受AtezoBev治疗的HCC的分析强调，具有免疫激活TME（以功能型CD8⁺ T细胞浸润增加和髓系抑制减少为特征）的患者与免疫耗竭表型患者相比，表现出更优的反应和更长的生存期。因此，在免疫治疗期间根除HCV可能将免疫景观转向更有利的免疫激活状态，从而增强对ICI的反应性并改善长期结局。免疫病毒学文献证据表明，成功的DAA治疗可能部分逆转T细胞耗竭，如PD-1、TIM-3和TIGIT表达降低以及HCV特异性T细胞增殖能力改善所显示。这些观察结果为我们假设的合理性提供了支持，但应视为间接和假设生成。值得注意的是，在整个研究过程中，我们未观察到直接归因于DAA的TRAEs。我们观察到A组AtezoBev相关AEs发生率有较高趋势；潜在机制仍不确定，需要进一步研究来阐明免疫重建或药效学相互作用等因素是否可能发挥作用。然而，缺乏免疫相关肝毒性以及各组间≥3级AtezoBev相关AEs频率相似，支持将DAA治疗整合到HCC管理中的可行性。

结论

在AtezoBev治疗期间获得SVR与肝失代偿和肿瘤进展风险降低相关，可能通过涉及减轻HCV相关肝损伤和增强ICI疗效的双重机制实现。这一效应对于接受以转化为目的的系统治疗的患者尤为重要。如果在大型前瞻性研究中得到证实，这些发现可能为普遍HCV清除提供强有力的理论依据，支持将DAA治疗整合到HCC管理中——即使是不可切除或晚期疾病患者——并强调需要重新考虑当前的治疗范式以改善这一高风险人群的结局。