三岁尿液筛查对Alport综合征诊断与治疗时机的深远影响：一项基于356例患者的回顾性研究

　　本文推荐一项关于Alport综合征早期筛查的重要研究。针对该遗传性肾病诊断延迟、治疗时机滞后的问题，研究团队系统分析了356例经基因确诊的患儿数据，发现日本推行的3岁尿液筛查成功识别了31.7%的病例，其中60.2%在筛查时已符合RAS-I治疗指征。这项研究为通过普及尿液筛查实现早期干预、延缓ESKD进展提供了强有力的循证依据。

　　

在遗传性肾脏疾病领域，Alport综合征如同一道难以破解的谜题——这种由COL4A3、COL4A4或COL4A5基因致病性变异导致的疾病，虽然发病率仅为约1/5000，却是儿童和青少年进展至终末期肾病(ESKD)的重要病因。患者早期仅表现为无症状尿检异常，但随着年龄增长，会出现进行性肾功能下降，不同类型的遗传模式（X连锁显性、常染色体显性或隐性）表现出不同的进展速度。更令人担忧的是，在国际范围内，大量患者直到出现肾功能不全甚至ESKD时才被确诊，错过了最佳干预时机。

面对这一挑战，日本独特的公共卫生政策提供了独特的研究契机。自1961年起，日本实施了覆盖全国3岁儿童的尿液筛查计划，这为早期发现肾脏疾病提供了系统化平台。然而，这种筛查对Alport综合征的诊断效能和治疗时机影响如何，尚未有明确评估。正是基于这样的背景，来自日本神户大学的研究团队开展了这项开创性研究，旨在揭示3岁尿液筛查在Alport综合征诊疗体系中的实际价值，研究成果发表在《Kidney International Reports》上。

研究团队采用了多学科交叉的研究方法，主要关键技术包括：1）建立基于临床信息的回顾性队列，纳入2015年8月至2024年5月期间经遗传确诊且年龄≤18岁的Alport综合征患者；2）采用靶向测序技术（包括HaloPlex靶向富集系统和MiSeq平台）对COL4A3/4/5基因进行系统性分析，严格遵循ACMG指南进行变异解读；3）统一临床数据收集标准，特别是尿蛋白/肌酐比值>0.15 g/gCr定义为蛋白尿，并依据日本儿科肾病学会和Alport分类工作组的指南判断RAS-I治疗指征。

患者

研究共纳入了356例经遗传确诊的Alport综合征患儿，这些患者从1016例接受遗传检测的疑似患者中筛选而来。流调数据显示，这些患儿首次被发现尿异常的最常见场景正是3岁尿液筛查（占31.7%），远高于肉眼血尿（22.8%）和其他疾病检查中偶然发现（21.3%）的比例。这一发现凸显了系统化筛查在早期识别中的主导作用。

临床特征

对所有Alport综合征病例的分析揭示了丰富的临床图谱。遗传分型显示：X连锁女性占43.3%，X连锁男性占30.1%，常染色体显性占19.5%，常染色体隐性占6.2%。家族史方面，63.5%的患者有血尿家族史，33.7%有ESKD家族史，而20.5%无任何相关家族史，这表明相当比例病例为散发性。在3岁筛查时，所有患者均存在血尿，47.8%已出现蛋白尿，7.1%已有肾功能下降（eGFR<90 mL/min/1.73m²）。

特别值得注意的是，通过筛查发现的病例中，不同遗传类型表现出显著差异：X连锁男性患者52.9%有蛋白尿，常染色体隐性患者高达85.7%有蛋白尿，而常染色体显性患者仅27.3%有蛋白尿。这种差异反映了不同遗传类型的疾病严重程度和进展速度的异质性。

治疗指征分析

最令人瞩目的发现是治疗时机评估。按照日本指南标准，通过3岁筛查发现的患者中，60.2%在筛查时即已符合RAS-I治疗指征——X连锁男性和常染色体隐性患者全部需要治疗，40.8%的X连锁女性和27.3%的常染色体显性患者也需要干预。如果参照欧洲EARLY PRO-TECT Alport试验的更积极标准，则所有筛查发现的患者都应立即开始治疗。这一结果强烈提示，3岁筛查能够识别出大量急需干预的早期患者。

研究结论深刻揭示了系统化尿液筛查的临床价值：3岁尿液筛查是日本Alport综合征最主要的诊断途径，通过该筛查发现的患者中超过半数在筛查时即已达到RAS-I治疗标准。这意味着筛查不仅实现了早期诊断，更关键的是抓住了最佳治疗时机。

讨论部分深入剖析了这些发现的深远意义。与国外报道相比，日本通过筛查系统确诊的患者肾功能不全比例显著降低，证明了早期识别的优势。不同遗传类型患者治疗需求的差异反映了基因型-表型相关性——缺乏正常COL4A3/4/5等位基因的患者（X连锁男性和常染色体隐性）更早出现蛋白尿且更需要早期干预。研究还指出，对于无家族史的散发病例，尿液筛查可能是唯一早期发现途径，而级联筛查（针对有额外临床指标如视听异常或家族肾病史者）可能比普筛更具成本效益。

这些发现与近期国际共识高度一致。ErkNet/ERA/ESPN的临床实践推荐强调早期诊断和RAS阻断治疗的好处，而本研究为这一推荐提供了大规模人群证据。虽然研究存在回顾性设计的局限性，且未评估筛查对长期预后的影响，但它为优化Alport综合征的早期诊疗策略提供了坚实基础，提示尿液筛查可能是替代遗传筛查实现早期发现的经济有效方法。